骨質疏鬆治療藥物機轉與新藥Romosozumab介紹
陳秋蘭、施美份
嘉南藥理大學藥學系
摘要
台灣已於2018年正式邁入世界衛生組織所界定的「高齡化社會」，預計2025年時骨質疏鬆人口將佔50歲以上人口數的42%。預防骨質疏鬆除了藉由補充維生素D、鈣以及運動之外，預防因骨質疏鬆引起的骨折更需藥物輔助。目前藥物因其主要作用原理為抑制破骨細胞，或增加造骨細胞作用，然正常狀況之下，減少骨質流失的藥物在抑制破骨細胞作用的同時也會抑制造骨細胞之作用；而促進造骨細胞生成作用的藥物也會有刺激破骨細胞的作用。最新骨質調控機轉發現sclerostin (抑硬素)是一種可同時調節破骨細胞及造骨細胞之媒介，Romosozumab是針對sclerostin所開發出來的單株抗體，具有雙重的作用，因此可減少抑硬素對於破骨細胞的刺激及造骨細胞的抑制，進而達到減緩骨質疏鬆之風險。
關鍵字： 骨質疏鬆、抑硬素、Sclerostin、Romosozumab
壹、前言
世界衛生組織(WHO)對於骨質疏鬆症(osteoporosis)的定義為一種全身骨骼疾病，其特徵包括骨量減少、骨組織的顯微結構變差，造成骨骼脆弱、骨折危險性增高。人體骨骼的骨質量大約在20歲至30歲會達到最高峰，之後骨質量逐漸減少，女性更因停經後的雌激素減少而導致骨質流失速度加速。如果骨質流失過多，將造成原本緻密的骨骼出現許多孔隙，呈現中空疏鬆的現象，使得骨骼變脆、變弱，骨折機率大增。
國際骨質疏鬆基金會(International Osteoporosis Foundation)針對亞太地區所做的亞洲地區觀察報告(Asia-Pacific Regional Audit)及台灣地區流行病學資料估計，在2013年，我國五十歲以上人口有32%罹患骨質疏鬆，未來到2025年，將預估增加至42%，到2050年則預期會增加到57％1。根據中央健康保險署的資料顯示：2009年至2013年期間的骨折後醫療現況，女性約有30%接受骨質疏鬆藥物的治療，對男性而言，則僅約10%接受骨質疏鬆治療藥物的治療。可見我國對骨質疏鬆的診斷與治療還不夠落實1。
目前有關骨質密度的測定，以雙能量X光吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry)為主。所測量之T值(T score)，與健康年輕人之骨質密度(Bone mineral density)相比，可依表一來診斷是否為骨質疏鬆症，但此標準僅適用於50歲以上男性或停經後女性，49歲以下成年人則需有低衝擊性骨折的證據方可考慮診斷。
表一 骨質密度之診斷與骨折風險建議
哪些人該建議接受骨質密度檢查呢？依據中華民國骨質疏鬆症學會的「2019台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引」1，台灣地區的建議如下：
一、 65歲以上的婦女或70歲以上男性。
二、 65歲以下且具有危險因子的停經婦女。
三、 即將停經並具有臨床骨折高風險因子的婦女，如體重過輕、先前曾經骨折、服用高骨折風險藥物。
四、 50至70歲並具有骨折高風險因子的男性。
五、 脆弱性骨折者(指在低衝擊力下就發生骨折)。
六、 罹患可能導致低骨質量或骨質流失之相關疾病者。
七、 所服用藥物和低骨質量或骨質流失有相關者。
八、 任何被認為需要用藥物治療骨質疏鬆症者。
九、 接受治療中，用以監測治療效果者。
十、 有骨質密度流失證據而可能接受治療者。
導致骨質疏鬆的危險因子中有一些是不可避免的(表二)，針對可預期的危險因子如能提前預防，或許可以降低因骨質疏鬆而導致的骨折併發症之發生率。
表二 降低骨質密度之危險因子
貳、骨質疏鬆症之症狀
骨質疏鬆早期並無典型症狀，一旦有症狀出現，可能會有以下情形，包括因脊椎壓迫性骨折所引起的腰酸背痛、關節變形、駝背及變矮等症狀。如果脊椎極度彎曲，可能會造成行動不便，甚至是呼吸困難的情形。如何預防骨質疏鬆症？世界骨質疏鬆基金會指出，若在年輕時多增加10%骨質密度，就可延緩骨質疏鬆的發生高達13年之多。以下為增加骨質密度之建議：
一、控制體重
維持身體質量指數(BMI)在理想值18.5至24之間。BMI之計算公式為：BMI=體重(公斤) /身高2(公尺2)。
二、均衡的飲食
適量增加鈣質與維生素D的攝取。成人每日鈣質建議攝取量為1000毫克，維生素D建議攝取量為800國際單位(International Unit, IU)。
三、高鈣來源
建議乳製品(奶粉、乳酪、起司)、海鮮類(小魚乾、蝦米)、豆類(豆干、凍豆腐)、深色蔬菜(芥藍菜、紫菜)、黑芝麻。
四、鈣片
可能出現脹氣、便秘等副作用，可在服用時多喝水；碳酸鈣則建議飯後服用。
五、維生素D
建議增加戶外活動，充足日曬。
六、戒菸、戒酒、減少咖啡攝取
七、適量運動
尤其以荷重運動為主。荷重運動主要是腿部和足部的骨骼肌肉為了支撐身體，須花費力氣來對抗重力的運動；可多從事健走、慢跑、爬樓梯、登山、跳繩、舉啞鈴等，以增加骨質密度和強健肌肉，並改善身體的協調與平衡。
參、骨質疏鬆之治療
一、非藥物治療
(一) 鈣
每日鈣質攝取量：依不同年齡有不同的鈣攝取建議參考量，根據美國國家科學研究院「醫學研究院(Institute of Medicine)」中的營養委員會，在2010年所建議每天鈣攝取之參考量，如表三所示。
表三 每天各年齡層建議之鈣攝取參考量
鈣質最好是從食物中獲得，若實在無法由食物中攝取足夠的鈣質，可服用鈣片補充，但是須注意下列事項：
1. 一次服用不要超過500~600毫克，每日不要超過1500毫克。
2. 同時服用維他命D或喝少量牛奶，有利鈣質的吸收。
3. 若服用鈣片引起脹氣、便秘時，可在服用前多喝水，或於進食時服用。
4. 服用其他藥物的1~2小時內，不可服用鈣片。
(二)維他命D
身體需要維他命D才能吸收鈣。維他命D須經由肝及腎臟代謝後，形成「活性維他命D」(1,25(OH)2D)，才能促進腸道吸收鈣。如果活性維他命D產生不足，會導致人體無法從飲食中攝取足夠的鈣。在這種情況下，身體不得不消耗自身骨骼中儲存的鈣，以獲得足夠的鈣，而使骨骼變得脆弱，並妨礙健康的新骨骼形成。
人體可以從三種來源獲取維他命D：接觸陽光的皮膚、飲食、補充劑。人體在皮膚受到日曬後會自然合成維他命D。至於飲食方面，專家建議：沒超過70歲時，每日攝入600國際單位的維他命D；超過70歲的男性和女性應每日攝入800國際單位的維他命D。我們也可從補充劑或維他命D含量高的食品中攝取維他命D，例如蛋黃、海魚、肝及加鈣牛奶。美國國家科學研究院的醫學研究院建議成人每天攝入維他命D的總量不要超過4,000國際單位。
(三) 運動
哪些運動對於骨質疏鬆較有幫助呢？負荷式運動，包括散步、快步走、慢跑、賽跑、長跑、爬山、舉重、爬樓梯……等皆有幫助。年輕人則可以從事速度快的運動，如打球、體操、溜冰、溜滑板。年長者從事較緩和的運動如爬山、散步、快步走。而不承受身體重量的運動如：騎車、划船、游泳、吊單桿，則對於骨質疏鬆的預防幫助較少。
二、藥物治療
如表四1所示，目前用於骨質疏鬆治療的藥物大多是以減少骨質流失的藥物為主，主要作用原理是抑制骨蝕作用(bone resorption)。促進骨質生成作用(bone formation)的藥物則以teripartide為主。
表四 骨質疏鬆治療藥物1
(一) 減少骨質流失的藥物
基本原理：抑制破骨細胞(osteoclast)的生成與活性，降低骨蝕作用。主要的藥物有下列幾類：
1. 選擇性雌激素受體調節劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SEM)，例如Raloxifene (鈣穩®)。
2. Bisphosphonates，例如Alendronate (福善美®)、Zoledronic acid (骨力強®)。
3. RANKL (Receptor activator of nuclear factor-κB ligand) Inhibitor，例如Denosumab (保骼麗®)。
作用機轉：Receptor activator of nuclear factor-κB (RANK) 是壞死因子家族的一員，為破骨細胞及其前驅細胞所表現。造骨細胞(osteoblast)則分泌其結合物RANKL，當RANKL與RANK作用後，具有調控破骨細胞的分化、增生及存活的作用。Denosumab為RNAKL的單株抗體，可以與RNAKL結合而阻止RNAKL與RNAK結合，進而降低破骨細胞之作用，達到減少骨質流失之效果。
副作用：Bisphosphonates類藥物可能會使手臂或腿部關節及肌肉疼痛、增加感染(例如蜂窩性組織炎)機率、低血鈣症、過敏反應及顎骨骨壞死(osteonecrosis of the jaw)及非典型的股骨骨折等。
(二) 促進骨質生成的藥物
基本原理：提升造骨細胞的功能，進而增加骨質生成作用。
藥物：副甲狀腺素(第1~第34個胺基酸的胜肽)，例如Teriparatide (骨穩®)、Abaloparatide。
作用機轉：骨質流失的速度在女性停經後會大幅上升，這是由於雌激素(estrogen)在骨質的調控中佔有非常重要的角色。透過蝕骨細胞抑制因子osteoprotegerin (OPG)及NF-κB ligand (RANKL)-RANK受體系統的調控作用，產生抑制破骨細胞及促進造骨細胞存活之影響，研究更顯示出雌激素對於OPG有直接作用，而對RANKL則為間接之影響。Teriparatide藉由刺激造骨作用而能治療停經後婦女之骨質疏鬆症2,3。
臨床應用，限用於：
1. 停經後骨質疏鬆之婦女。
2. 原發性或續發性性腺功能低下(hypogonadism)造成骨質疏鬆之男性。
3. 須符合下列條件：
(1) 因骨質疏鬆引起脊椎或髖部多於2 (含)處骨折，經評估(須於病歷載明)無法耐受減少骨質流失藥物的副作用，或在持續配合使用減少骨質流失藥物至少連續12個月的情況下，仍發生至少1處新的骨折之病患。
(2) 骨質疏鬆之程度，須經雙能量X光吸收儀DXA檢測骨質密度之T值小於或等於-3.0。
4. 注意事項：使用Teriparatide不得超過18支，並須於二年內使用完畢，使用期間內不得併用其它骨質疏鬆症治療藥物。
(三)雙重機轉藥物
鍶化合物(strontium ranelate)於2018年退出國際市場。鍶化合物作用在鈣敏感受體(calcium sensing receptor)，增加前造骨細胞(preosteoblasts)的複製及分化作用而達到促進骨質生成的效用。鍶化合物同時也藉由釋出破骨細胞抑制因子OPG而達到抵銷促進破骨細胞成熟分化的RANKL之作用。American bone health曾於2016年發表一篇有關鍶化合物可能產生副作用多於對於骨質疏鬆的益處，文中提及此藥可能增加血栓及心血管風險，因此不建議繼續使用鍶化合物4。其製造藥廠(Servier)則於2017年5月對外宣稱，因為使用鍶化合物的病患不夠多而決定於2017年8月停產鍶化合物。
三、新藥Romosozumab的介紹
Romosozumab是一種可以同時抑制骨質流失且增加骨質密度的新藥。
(一) 藥物開發原理
Romosozumab是sclerostin (抑硬素)之單株抗體，具有抑制sclerostin之作用，且同時具有增加骨質生成作用及降低骨蝕作用之雙重機轉。骨質量受到細胞內WNT(由wingless及integrated，或稱int-1兩個字的融合)訊息傳導路徑的調節，WNT路徑可促進骨質生成，也可抑制骨質流失，機轉如圖一。WNT蛋白經由抑制造骨細胞前驅細胞的凋零(apoptosis)，因此促進造骨細胞骨質生成作用，進而增加骨質量。此外，減少骨質流失也會因WNT路徑增加破骨細胞抑制因子OPG基因的表現，從而產生拮抗RANKL促進破骨細胞前驅細胞分化成為破骨細胞的作用。因為sclerostin抑制WNT調節路徑，因此導致骨質流失5。由於這個雙重的調節路徑被發現，因此，藉由拮抗sclerostin的作用，應用在骨質疏鬆的治療開始受到注目，其抗體之研發也成為在骨質疏鬆治療上的新契機。
圖一 Romosozumab作用機轉
(二) 臨床試驗結果
1. Romosozumab 與alendronate比較
根據ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk)6對有骨質疏鬆高風險的停經後婦女所做的第三期臨床試驗研究結果顯示：每個月注射210mg的romosozumab一次，治療一年後，再以70mg的alendronate每週一次，治療2年，與單獨使用alendronate連續3年做比較，romosozumab接續alendronate使用的療程，可減少新產生的脊椎骨折(48%)、非脊椎性骨折(19%)、髖關節骨折(38%)。
2. Romosozumab與安慰劑比較
根據FRAME (The Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis)7對有骨質疏鬆的停經後婦女所做的第三期臨床試驗顯示：骨質密度T score介於–2.5至–3.5之間的停經後婦女，經每個月注射210mg的romosozumab治療12個月後(控制組則為安慰劑)，接著每半年皮下注射60mg的denosumab治療12個月，之後與使用安慰劑的組群比較的結果，發現新產生之脊椎性骨折降低有73%之多。
3. Romosozumab與teriparatide比較
根據Keavery等人對有骨質疏鬆的停經後婦女所做的臨床試驗研究顯示：經過12個月的治療之後，romosozumab增加脊椎強度(27.3%)比每天使用20mg的teriparatide (18.5%)為佳8。
(三) 安全性
經臨床試驗發現：大約有15%~20%的人，經過每個月以210mg的romosozumab治療一年後，會產生抗romosozumab的抗體現象7。另外有4.4%~5.2%的機率產生輕微的注射部位反應。
肆、結論
目前對於骨質疏鬆治療的藥物可分為減少骨質流失(如Bisphosphonates)及刺激骨質生成(如Teriparatide)，但可減少骨質流失藥物會相對產生抑制造骨細胞之作用，同樣的，刺激骨質生成的藥物也會刺激破骨細胞的活性。鍶化合物雖然也有類似的作用機轉，但是因為其心血管之副作用，使其不再受推薦於骨質疏鬆治療4，且製造廠已於2018年之後不再持續供應。由於sclerostin同時具有刺激破骨細胞及抑制造骨細胞之作用，因此藉由抑制sclerostin作用的新藥Romosozumab不僅可以抑制骨質流失，且同時可以刺激骨質生成。在臨床試驗中也發現面對因骨質疏鬆而引起的骨折預防作用都較目前臨床常用的藥物為優，可做為預防嚴重骨質疏鬆之選擇藥物之一。
Mechanisms of anti-osteoporotic drugs and the new drug Romosozumab
Chiu-Lan Chen, Mei-Fen Shih
Department of Pharmacy, Chia Nan University of
Pharmacy & Science
Abstract
In 2018, Taiwan has entered the "aging society" defined by the World Health Organization. It is estimated that the osteoporosis will be increased to 42% in the age over 50 populations by 2025. Osteoporosis can be prevented by supplementing vitamin D, calcium and exercise; however the prevention of fractures caused by osteoporosis requires medication treatment. Currently the drugs used in osteoporosis treatment can be divided into two major mechanisms, inhibition of osteoclasts and stimulation of osteoblasts. However, the dilemma of using these two classes of drugs is that inhibiting osteoclasts will also inhibit the role of osteoblasts and promote the role of osteoblasts will stimulate the effects of osteoclasts. Sclerostin is a mediator that can regulate effects of both osteoclasts and osteoblasts. Romosozumab is a monoclonal antibody developed against sclerostin, so it can reduce the stimulation of osteoclasts and the inhibition of osteoblasts at the same time. Thus, Romosozumab can be a treatment option of severe osteoporosis.
參考資料：
1. 黃兆山等人，2019 台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引。中華民國骨質疏鬆症學會ISBN：978-986-88615-5-8
2. Lindsay R, Krege JH, Marin F, Jin L, et al: Teriparatide for osteoporosis: importance of the full course. Osteoporos Int. 2016; 27: 2395-2410.
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