Ubrogepant用於急性偏頭痛的治療

許聖青¹、吳俊男¹、李建瑩^2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科
²中山醫學大學藥理學科

摘要

偏頭痛是一種慢性的神經系統疾病，其特徵是持續4~72小時的嚴重單側反復性頭痛發作，伴有噁心、嘔吐、畏光和對聲音恐懼。在急性偏頭痛發作時，常使用的治療藥物有非類固醇消炎止痛藥(NSAIDs)、麥角鹼衍生物和triptans類藥物，其中又以triptans類是最有效的治療方法。值得注意的是，有部分的患者對triptans類藥物反應不佳或無法忍受藥物副作用，且triptans類藥物有使用上的禁忌症。因此，需要有更具療效和安全性的藥物來治療急性偏頭痛的症狀。降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)在偏頭痛的病理生理中扮演重要角色，而ubrogepant是一種新型的口服小分子CGRP受體拮抗劑，用於急性偏頭痛發作的治療。本文將綜述ubrogepant在急性偏頭痛治療中的藥理學、臨床療效、安全性和耐受性。

關鍵字： migraine、ubrogepant、calcitonin gene-related peptide、CGRP、CGRP receptor antagonists

壹、前言

偏頭痛(migraine)為一常見的神經血管慢性疾病，盛行率高達10~15%。偏頭痛發作的特徵是中度至重度的單側、搏動性頭痛，通常伴有其他症狀，例如噁心、嘔吐、畏光和怕吵¹。根據大台北地區針對15歲以上的民眾調查顯示，盛行率約為9.1%，男性約4.5%及女性約14.4%，其中3.2%民眾有慢性頭痛²。偏頭痛治療上可分為急性陣發性偏頭痛(episodic migraine, EM)發作治療和預防性慢性偏頭痛(chronic migraine, CM)治療。在急性發作治療中，常使用的藥物有非類固醇消炎止痛藥(NSAIDs)、麥角鹼衍生物(如ergotamine, dihydroergotamine)和triptans類藥物(如sumatriptan, rizatriptan)，其中triptans類是第一線用藥，也是最有效的治療方法。值得注意的是，有部分的患者對triptans類藥物反應不佳或無法忍受藥物副作用，且triptans類藥物有使用上的禁忌症，如：未受控制的高血壓，已確立的冠狀動脈疾病，包括缺血性心臟疾病(Ischemic Heart Disease)、心肌梗塞或Prinzmetal氏狹心症等。所以，目前針對急性偏頭痛的治療仍不盡理想。

降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)是三叉神經元受到刺激而釋放出的血管舒張神經肽(vasodilator neuropeptides)^1,3，與CGRP受體結合後造成強力血管舒張作用，亦參與痛覺訊息傳導。因此，有多種證據支持CGRP在偏頭痛的病理生理中扮演關鍵的角色，如果可以抑制CGRP與受體結合，即可預防或減少偏頭痛發作，達到治療效果。目前，市場上與CGRP相關的治療藥物陸續上市(表一)⁴，而ubrogepant是第一個上市的口服小分子CGRP受體拮抗劑，本文將綜合論述ubrogepant的藥效學、藥物動力學、臨床療效、安全性和耐受性。

表一 降鈣素基因相關肽藥物⁴

貳、Ubrogepant用於偏頭痛的治療

Ubrogepant(Ubrelvy^®)在2019年12月23日被美國食品藥物管理局(FDA)核准上市，對人體內的CGRP受體具有高度選擇性³，當與受體結合時，通過拮抗的功能，使釋放出來的CGRP無法順利與受體結合，阻斷引起偏頭痛的訊息傳遞途徑，進而抑制下游反應，緩解偏頭痛的急性發作。

一、適應症、用法和劑量^5,6

FDA核准適應症是用於成人偏頭痛急性治療，建議劑量是在需要時(急性偏頭痛發作時)口服50或100mg。如果偏頭痛相關症狀在2小時內未獲得緩解，可以在間隔2小時以上再服用第2劑，每次最大劑量為24小時間隔內不可超過200mg。至於30天內使用8次以上的劑量，其安全性尚未建立。

二、藥物動力學^1,3

Ubrogepant口服後迅速吸收，約1.5小時後可以達到最大血中濃度時間(Tmax)。與高脂肪飲食一起服用時，達到最大血中濃度的時間會延遲2小時，導致最高血中濃度(Cmax)降低了22%，但不會改變平均曲線下面積(Area Under the Curve, AUC)。血漿蛋白結合率為87%，平均總分佈體積 (volume of distribution, Vd)是350公升。Ubrogepant主要透過CYP3A4代謝而排除，因此，禁止與強效CYP3A4抑制劑一同使用(如：ketoconazole, itraconazole, clarithromycin)^5,6。與中效或弱效CYP3A4抑制劑一起使用時，需要進行劑量調整(如：cyclosporine, ciprofloxacin, fluconazole, fluvoxamine, 葡萄柚汁)。而與強效CYP3A4誘導劑(如：phenytoin, barbiturates, rifampin, St. John's Wort)一起使用時，預期會使ubrogepant喪失療效，所以應避免同時使用。與中效或弱效CYP3A4誘導劑共同給藥時，建議調整ubrogepant的劑量。本藥排泄半衰期大約是5~7小時，口服清除率(oral clearance，CL/F)約為87L/hr。

參、臨床研究及安全性

FDA批准本產品上市，是基於以下在急性偏頭痛的療效和安全性第三期臨床試驗結果(表二) ⁵。

表二 Ubrogepant治療偏頭痛的臨床試驗⁶

第一個試驗屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗(ACHIEVE I, NCT02828020)^6,7，收納1327位有症兆或無症兆的偏頭痛成年人，以1：1：1隨機分成3組，發作時給予50mg(423位)、100mg(448位)或安慰劑(456位)，評估ubrogepant治療患有急性偏頭痛病患之療效。結果顯示，給藥後2小時內完全無疼痛之比例分別為50mg組19.2%(p=0.002)，100mg組21.2% (p＜0.001)，安慰劑11.8%。在2小時內偏頭痛相關併發症(畏光、噁心或怕吵)消除的比例，分別為50mg組38.6%(p=0.002)，100mg組37.7%(p=0.002)，和安慰劑27.8%。2小時內疼痛減輕之比例分別為50mg組60.7%(p=0.002)，100mg組61.4% (p=0.002)，安慰劑49.1%。給藥後48小時內，任何類型的不良事件發生率分別為9.4%、16.3%和12.8%。最常見不良事件是噁心(nausea, 1.7~4.1%)，嗜睡(somnolence, 0.6~2.5%)和口乾(dry mouth, 0.6~2.1%)。

第二個試驗是ACHIEVE Ⅱ，屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗(NCT02867709)^6,8，收納1355位有症兆或無症兆的偏頭痛成年人，以1：1：1的比例隨機分組，發作時給予50mg(464位)、25mg(435位)或安慰劑(456位)。結果顯示，給藥後2小時內完全無疼痛之比例分別為50mg組21.8%(p=0.01)，25mg組20.7%(p=0.03)，安慰劑14.3%。在2小時內偏頭痛相關併發症(畏光、噁心或怕吵)消除的比例，分別為50mg組38.9%(p=0.01)，25mg組34.1%(p=0.07)，和安慰劑27.4%。疼痛減輕之比例分別為50mg組62.7%，25mg組60.5%，安慰劑48.2%。給藥後48小時內，最常見不良事件是噁心(nausea, 2~2.5%)和頭暈(dizziness, 1.4~2.1%)。

第三個試驗是2020年2月刊登在Headache，名稱為UBR-MD-04試驗(NCT02873221)^6,9，屬隨機、多中心、開放性(open-label)，52週延伸性試驗，受試者為先前完成ACHIEVE I或ACHIEVE II試驗的參與者，隨機重新分組，分別接受50mg組(404位)、100mg組(409位)，或僅接受常規護理組(usual care, 417位)的治療，以評估ubrogepant間歇治療急性偏頭痛的長期安全性和耐受性。接受50mg或100mg組的參與者並不知道被分配在哪一組(雙盲性)，而常規護理組則繼續使用自己的藥物治療急性偏頭痛發作。結果顯示，在整個試驗過程中，50mg組每位參與者使用1劑或第2劑以上治療10323次的急性偏頭痛發作，共使用15536劑，每位參與者年平均使用38.5劑，而100mg組治療11131次EM發作，共使用16432劑，年平均使用40.2劑。在安全性方面，50mg組出現治療後不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAEs)有66.3％，100mg組則有72.6％；與治療藥物相關的不良事件(Treatment-related TEAEs)大約有10%，兩組分別為10.4％和10.5％，其中最常見的不良事件是上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎、尿路感染、流行性感冒和噁心。

肆、不良反應與注意事項

關於安全性方面，根據ACHIEVE I和Ⅱ的數據彙整，ubrogepant在臨床試驗上常見的副作用(發生率≥2％且多於安慰劑)有：噁心(2~4％)、嗜睡(2~3％，包括鎮靜和疲勞)和口乾(1~2％)^2,5。根據UBR-MD-04研究指出，50mg組有一名參與者發生了嚴重不良事件(竇性心搏過速sinus tachycardia)，被認為與治療有關，並未發現因藥物引起的肝毒性⁸。關於對孕婦或胎兒的影響，目前沒有相關研究資料可以確認ubrogepant是否存有不良發育影響，所以不建議使用。使用禁忌上，禁止與強效CYP3A4抑制劑一同使用。

伍、總結

Ubrogepant是FDA核准的新一代小分子CGRP受體拮抗劑，是一種新型的急性偏頭痛治療藥物，但不適用於偏頭痛的預防性治療。臨床研究顯示，用於急性偏頭痛發作時，口服後2小時內可以有效緩解疼痛，消除偏頭痛相關的畏光、噁心或怕吵等併發症。本藥的結構不同於上一代小分子CGRP受體拮抗劑，目前的臨床試驗顯示沒有肝臟毒性的問題。未來，希望這個新型的ubrogepant能夠盡早在台灣上市，造福更多患者。

Ubrogepant for the acute treatment of migraine

Sheng-Ging Hsu¹, Chun-Nan Wu¹, Chien-Ying Lee^2
1Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital
²Department of Pharmacology, Chung-Shan Medical University

Abstract

Mgraine is a chronic disease characterized by episodic attacks of headache, sensitivity to light and sound, and nausea. The major classes of medications for acute migraine treatment are analgesics, including nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs), ergots, and triptans. Triptans have been the most effective treatment. Of note, about 30-40% of migraineurs do not respond to triptans. Novel therapeutic options with improved efficacy and safety profiles are needed for acute treatment of migraine. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) plays a crucial role in migraine pathophysiology. Ubrogepant is a novel, oral calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonist intended for the acute treatment of migraineattacks. This paper discusses the pharmacodynamics, pharmacokinetics, clinical efficacy, safety, and tolerability profile of ubrogepant for the acute treatment of migraine.

參考資料：

1. Curto M, Capi M, Cipolla F, et al. Ubrogepant for the treatment of migraine. Expert Opin Pharmacother. 2020; 21(7):755-759.

2. 台灣頭痛學會，偏頭痛急性發作和預防性藥物治療準則_2017修訂.

3. Scott LJ. Ubrogepant: First Approval. Drugs. 2020; 80(3):323-328.

4. Henson B, Hollingsworth H, Nevois E, et al. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Antagonists and Their Use in Migraines. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2019; 25:1-10.

5. IBM Micromedex^® DRUGDEX^®(electronic version). Available at：https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian

6. Product Information：UBRELVY^®

7. Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, et al. Ubrogepant for the treatment of migraine. N Engl J Med. 2019; 381(23):2230-2241.

8. Lipton RB, Dodick DW, Ailani J, et al. Effect of ubrogepant vs placebo on pain and the most bothersome associated symptom in the acute treatment of migraine: the ACHIEVE II randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(19):1887-1898.

9. Ailani J, Lipton RB, Hutchinson S, et al. Long-Term Safety Evaluation of Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine: Phase 3, Randomized, 52-Week Extension Trial. Headache. 2020; 60(1):141-152.

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