偏頭痛藥物治療之進展

楊富喻、童玟津
員林基督教醫院藥劑課

摘要

偏頭痛在世界各國都相當常見。在臺灣，65歲以上的老人，至少有3%在過去一年曾經發生偏頭痛^1,2，這些患者往後仍有一半以上的機率會持續偏頭痛¹。

2019年10月美國FDA核准一個治療急性偏頭痛(acute migraine)新藥lasmiditan (Reyvow)的上市³。過去用來治療急性偏頭痛的藥物因具有血管收縮特性，因此具有高風險心血管疾病患者，特別是患有高風險心血管疾病的老年人更不建議使用，造成臨床治療的窘境。新藥lasmiditan為中樞神經作用型抗偏頭痛藥物(neurally acting antimigraineagents, NAAMAs)，不具有腦血管收縮特性，因此能讓以往不適合使用急性偏頭痛治療藥物的患者因此受惠，可望為長期受此疾病困擾的患者帶來一線希望。

關鍵字： 血清素、偏頭痛、serotonin、acute migraine、lasmiditan

壹、前言

2019年10月11日美國食品藥物管理局(FDA)發布核准一項成人急性偏頭痛(acute migraine)新藥lasmiditan(Reyvow)的上市，其適應症為有先兆或無先兆(感官現象或視覺障礙)的成人偏頭痛急性治療⁴，此藥為目前首支用來治療成人急性偏頭痛的5-HT1F口服藥物，減少5-HT1B、5-HT1D作用劑引起的不良反應，將成為偏頭痛患者的一大福音。

偏頭痛是一種常見的發作性疾病，其致病原因主要分為血管學說、神經學說、三叉神經血管學說。(1)血管學說：因腦血管不正常的收縮與擴張，牽扯到動脈管壁的痛覺神經，產生頭痛。(2)神經學說：大腦皮質傳播性抑制(cortical spreading depression, CSD)所產生的症狀。(3)三叉神經血管學說：有研究指出CSD可以刺激三叉神經，使得神經胜肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、substance P游離出來造成神經性發炎產生偏頭痛⁵。

急性偏頭痛發作時，症狀通常會使患者頭部 (單側或雙側) 感受到搏動性的疼痛，並且經常合併噁心、嘔吐、畏光及患者增加聲音靈敏度等現象，若症狀未治療或治療無效時，這種不適的症狀更會持續至少 4 小時⁶。

貳、lasmiditan介紹

一、藥理作用

血清素(serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一個很重要的單胺類神經傳導元素(monoamine neurotransmitter)。它在人類的中樞神經系統中調控許多生理與行為反應，如睡眠調節、食慾、荷爾蒙調節分泌、情緒控制、學習和記憶等。根據藥理性質，血清素的受體一共有14種，其亞型在哺乳類動物的中樞神經系統被發現。其中最主要的三大類，分別為血清素第一型(5-HT 1 receptors, 5-HT1)，其亞型包含5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1E、5-HT_1F；血清素第二型(5-HT 2receptors, 5-HT2)，其亞型包含5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C；以及血清素第三型(5-HT 3 receptors, 5-HT3)。本文探討的藥物lasmiditan為血清素第一型5-HT_1F⁷。

lasmiditan是一種口服、中樞神經系統滲透性、選擇性血清素1F(serotonin1F, 5-hydroxytryptamine1F, 5-HT_1F)作用劑，與5-HT_1F接受器具有高親和力並能通過對5-HT_1F接受器的作用來治療偏頭痛⁸。5-HT_1F主要分布在三叉神經血管痛覺路徑的三叉神經節(trigeminal ganglia, TG) 、三叉神經尾核(trigeminal nucleus caudalis, TNC)，其餘包含大腦前庭核、大腦顳皮層及小腦。其治療偏頭痛的作用包含(1)能抑制三叉神經血管系統的發炎反應，位於血管上的5-HT_1F受體因不具備血管活性，而是以通過抑制三叉神經血管系統的發炎反應緩解偏頭痛，因此不引起顱內血管收縮⁹；(2)直接通過神經傳導抑制硬腦膜神經的發炎，降低c-Fos (一種神經元活動的標記)在TNC的表達，抑制偏頭痛的不適反應；亦可(3)通過超級化神經末梢，進而抑制神經衝動來降低偏頭痛的痛覺感¹⁰。在結構上和機制上不同於目前已獲FDA核准的偏頭痛藥物，而且不存在血管收縮活性，因此，lasmiditan的非血管機制也使得5-HT_1F受體作用劑被稱作「神經作用型抗偏頭痛藥物」(neurally acting antimigraineagents, NAAMAs) ⁸。

二、療效、安全性^4,11,12

在兩個隨機、雙盲、安慰劑對照組的第III期臨床試驗─SUMURAI (NCT02439320)、SPARTAN(NCT02605174)中，研究收納依國際頭痛學會診斷標準第二版ICHD-II(The international classification of headache disorder, 2nd edition, ICHD-II)定義為有預兆及無預兆偏頭痛的患者，分別服用100mg、200mg、安慰劑(SUMURAI)及50mg、100mg、200mg、安慰劑(SPARTAN)，並允許病患在服用lasmiditan的2小時後服用急救藥物；但是，在服用lasmiditan的24小時內，禁止使用阿片類藥物(opioids)、巴比妥類藥物(barbiturates)、曲坦類(triptans)和麥角類(ergots)藥物，主要療效分析在偏頭痛患者發生中至重度疼痛的4小時內進行，比較SUMURAI和SPARTAN的安慰劑組在2小時的疼痛緩解和2小時的最困擾症狀─噁心和聲光敏感(most bothersome symptom, MBS)的影響。研究結果發現在兩項研究中，與安慰劑組相比，治療組患者服用lasmiditan之後2個小時頭痛完全消失的比例皆較安慰劑組顯著提高(SUMURAI 100mg/200mg/placebo：28.3%、31.8%、15.3%；SPARTAN 50mg/100mg/200mg/placebo：28.3%、31.4%、38.8%、21.0%)，同時顯著消除了MBS的偏頭痛症狀(SUMURAI 100mg/200mg/placebo：41.2%、40.7%、29.6%；SPARTAN 50mg/100mg/200mg/placebo：40.8%、44.0%、48.7%、33.2%)。

三、使用與注意事項⁴

依據目前美國FDA核准，lasmiditan有50mg、100mg兩種劑量的口服錠劑劑型，建議劑量為依疾病嚴重程度口服50、100或200mg，每日最多服用1個劑量。腎功能不全或輕至中度肝功能不全者(Child-Pugh A或B)不需要調整劑量，重度肝功能不全者(Child-Pugh C)不建議使用。常見注意事項包含以下：

(一) 駕駛障礙

此藥物可能會顯著地影響病患的駕駛能力。此外，與安慰劑組相比較，多數患者服用lasmiditan後8小時有嗜睡情形。因此建議患者在服用lasmiditan後至少8小時不應從事需精神警覺潛在危險的活動，例如駕駛汽車或操作機械工作。

(二) 中樞神經系統抑制

Lasmiditan具有潛在引起鎮靜、認知或神經精神病學的不良反應。因此，在服用lasmiditan後至少8小時內應避免進行駕駛和其他需要精神警覺的活動。

(三) 血清素症候群 (serotonin syndrome)

同時併用血清素再回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、血清素-正腎上腺素再回收抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)、三環抗憂鬱劑(tricyclic antidepressants, TCAs)及單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors, MAOI)，應注意是否有血清素症候群的發生。

(四) 藥物過度使用性頭痛

若藥物使用超過10天容易造成偏頭痛惡化、短暫性頭痛或偏頭痛發作頻率增加。

四、藥物交互作用⁴

Lasmiditan藥物交互作用包含：避免與抗乳腺癌蛋白(BCRP)受質、P-醣蛋白(P-glycoprotein)受質或血清素藥物併用；併用propranolol時應注意可能會加重降低心率的效果⁴。

參、5HT-1 agonists藥物治療

表一 5-HT1藥物作用之區別¹⁴

治療急性偏頭痛發作，目前以發展將近25年的triptan類藥物最受矚目，此類藥物為5-HT1受體作用劑，選擇並高親和性地作用在5-HT_1B、_1D受體。作用在5-HT_1B、_1D受體，會促使血管收縮 (vasoconstriction)，降低血液灌流量並且減少許多神經傳導物質在週邊及中樞三叉神經末端的釋放，例如血管活性胜肽 (vasoactive peptide)的釋放。此類藥物不會像麥角鹼(ergots)造成很高比例的血管收縮，因此心血管副作用相較於ergots類藥物少。但因尚有血管收縮的效果，因此，仍不建議使用在已知有嚴重心血管疾病的患者。目前已上市、同屬於5HT_1B、_1D作用劑的藥物還有sumatriptan、zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan、almotriptan、eletriptan及frovatriptan¹³。

有鑑於此，5-HT_1F受體(ditans)作用劑在2008年開始進行臨床試驗，2019年開始問世，此作用劑專一性作用在5-HT_1F受體，能減少許多神經傳導物質在中樞三叉神經末端的釋放，降低急性偏頭痛的症狀，但不會作用在血管，因此沒有以往triptans類的血管收縮副作用，能廣泛地運用在具有心血管疾病的患者⁸。

表二 5-HT1偏頭痛治療藥物整理⁸;SI subcutaneous injection，OT oral tablet，NS nasal spray，ODT oral dispersible tablet，min minutes，h hour

表三 偏頭痛治療藥物整理¹³

肆、結語

過去用來改善輕至中度急性偏頭痛的藥物包含非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)、止痛藥(analgesics)、止暈藥(antiemetics)、麥角鹼(ergots)或翠普登(triptans)類藥物。如輕度偏頭痛無伴隨噁心、嘔吐，可考慮使用止痛藥acetaminophen；若伴隨噁心、嘔吐症狀，可考慮併用靜脈注射止暈藥metoclopramide、chlorpromazine及prochlorperazine；如重度偏頭痛無伴隨噁心、嘔吐，可考慮使用口服triptans類藥物或合併止痛藥naproxen；若伴隨伴隨噁心、嘔吐症狀，可考慮以皮下注射或鼻噴劑型的triptans類藥sumatriptan、zolmitriptan、靜脈注射止暈藥物metoclopramide、chlorpromazine、prochlorperazine及非口服麥角鹼dihydroergotamine¹³。因lasmiditan缺乏血管收縮的特性，在心血管疾病患者中佔有優勢，但其神經學上的不良反應也不容忽視。故用藥期間需密切觀察患者是否有嗜睡、頭暈、鎮靜等精神上的不良反應，並應告知病患、家屬及照顧者相關的衛教訊息。

Lasmiditan將成為第一個不會導致血管收縮的偏頭痛治療藥物，期待從而為伴有心血管風險的偏頭痛患者提供新的治療藥物選擇。

Novel Drug Promising for Migraine

Fu-Yu Yang, Wen-Jin Tung
Department of Pharmacy, Yuanlin Christian Hospital

Abstract

Migraine is very common around the world. In Taiwan, at least 3% of the elderly that age over 65 years have experienced migraine in the past year, over 50% of these patients will get persistent migraine.

In October 2019, the US FDA approved a new drug lasmiditan (Reyvow) for the treatment of acute migraine. In the past, the drugs used to treat acute migraine have vasoconstrictive properties. Therefore, the elderly with high-risk cardiovascular disease are not recommended to use it, such as triptans, ergots drugs, etc. The new drug lasmiditan is a neurally acting antimigraine agents (NAAMAs) and does not have cerebral vasoconstriction properties, so patients who were not suitable for the treatment of acute migraine in the past will benefit from the new drug, lasmiditan. It is expected that the patients who sufferer from acute migraine have a chink of hope.

參考資料：

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3. Drug trials Lasmiditan : SPARTAN
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02605174

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