嚴重E氣喘用藥新選擇─杜避炎(Dupixent^®)

阮盈萍、趙娉婷、鄭奕帝、謝右文
中國醫藥大學附設醫院藥劑部

摘要

近年來，生物製劑的問世為精準醫療在氣喘治療上開啟了新紀元。Dupilumab是一種介白素-4α受體(IL-4Rα)拮抗劑，屬於IgG4亞群之人類單株抗體，可透過與IL-4Rα次單位結合，來抑制介白素-4 (IL-4)及介白素-13 (IL-13)的訊號傳遞，有效降低第二型輔助T細胞(T helper cell type 2, Th2)免疫反應，控制相關之共病症，如中重度異位性皮膚炎或嗜酸性白血球型嚴重氣喘( Eosinophilic severe asthma，又稱E氣喘)。

2020年全球氣喘創議組織 (Global Initiative for Asthma, GINA)治療指引提出：考量過去一年氣喘惡化發生率、持續口服類固醇使用、生物標記的情形，以及是否合併有第二型發炎反應之共病症下，可輔以生物製劑治療嚴重氣喘。如果eosinophil>300μL或呼氣一氧化氮的濃度(Fractional concentration of exhaled Nitric Oxide, FeNO)≥25ppb，可考慮使用Anti-IL4 receptor類型的生物製劑。本文評估探討Dupilumab用於嗜酸性白血球型嚴重氣喘相關研究，結果顯示，Dupilumab可增加「第一秒用力呼氣量」(Forced Expiratory Volume in one second, FEV1)，降低第2型發炎反應生物標記 (如FeNO)，控制氣喘症狀，改善病人肺功能和固定呼吸氣流受阻，甚至減少嚴重氣喘急性發作次數，降低約50%嚴重氣喘惡化之機率，改善氣喘控制後與健康相關的生活品質和降低口服類固醇之維持劑量。因此，Dupilumab未來應可適用於台灣的治療指引，可能成為治療與IL-4和IL-13相關的嗜酸性白血球型嚴重氣喘氣道發炎之附加療法 (add-on therapy)。

關鍵字： 介白素-4(IL-4)、介白素-13(IL-13)、杜避炎(Dupixent^®)

壹、前言

目前台灣氣喘患者約有200萬人，其中嚴重氣喘人數就將近12.4萬¹。近年來，GINA指引建議，評估嚴重氣喘的異質性對於治療策略的選擇十分重要，因為不同的氣喘類型，對類固醇治療的療效，有著不同的影響²。辨認每位患者嚴重氣喘類型，以選用量身訂製的生物製劑，讓醫療多了一把神兵利器，處理一些難纏的免疫系統失調疾病，更開啟氣喘精準醫學的新紀元。

貳、嚴重氣喘定義

根據歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)、美國胸腔學會 (The American Thoracic Society, ATS)定義，嚴重氣喘是指患者接受 GINA指引中氣喘的階梯式治療原則 (圖一)的第四或第五階段治療後，氣喘仍未達良好控制目標。意即經中劑量吸入型類固醇(Inhaled corticosteroid, ICS)加上第二種控制型藥物，如長效型乙型交感神經刺激劑(Long Acting Beta Agonists, LABA)或白三烯素受體拮抗劑(LeukoTriene Receptor Antagonist, LTRA)或長效抗膽鹼吸入劑(如Tiotropium)治療後，仍有氣喘控制不佳的特徵，包含：(1)經常重度氣喘惡化：過去一年內有氣喘嚴重急性惡化≥2次或使用口服類固醇≥3天，或前一年中使用全身性類固醇≥50%。(2)嚴重氣喘惡化：過去一年內有因嚴重惡化而住院≥1次。(3)氣流受限：對於≥12歲的患者，在使用適當之氣管擴張藥物後，可藉由評估第一秒用力呼氣量 (Forced Expiratory Volume in one second, FEV1)的降低來表示氣喘嚴重程度，如果測得FEV1≤ 60％預測值且FEV1/FVC低於正常值下限即為嚴重氣喘。(4)氣喘症狀控制不良：對於≥12歲的患者，可依氣喘控制問卷(Asthma Control Questionnaire, ACQ) >1.5分或氣喘控制測試(Asthma Control Test, ACT) <20分判別患者的氣喘症狀控制不良，或量化氣喘症狀發生頻率(每週天數)、活動力受限情形和因氣喘而於夜間醒來的頻率，以及使用緩解型藥物β2-block的頻率來評估氣喘控制狀況^3,4。

圖一 青少年和成人氣喘的階梯式治療原則²

參、嚴重氣喘分類

嚴重氣喘可依表現類型(Phenotype)分為第二型氣喘與非第二型氣喘。第二型免疫反應常造成過敏性疾病，臨床上可由不同的生物標記加以鑑別臨床亞型，進而採取不同的治療策略。第二型氣喘分為免疫球蛋白E(immunoglobulin E, Ig E)型氣喘和嗜酸性白血球型氣喘(又稱E氣喘)兩個亞型；如果是非第二型氣喘，則可分為嗜中性球性(neutrophilic)和寡顆粒球性 (paucigranulocytic)兩個亞型。其中大約50%的嚴重氣喘患者，與T輔助2型(Th2)細胞激素(Cytokines)有關，如介白素IL-4和IL-13調控的嗜酸性白血球型嚴重氣喘和過敏性發炎反應²。

肆、嗜酸性白血球型嚴重氣喘之免疫機轉

嗜酸性白血球型嚴重氣喘，特徵為嗜酸性白血球數目增多，呼氣一氧化氮的濃度(Fractional concentration of exhaled Nitric Oxide, FeNO)增加，並且伴有遺傳性過敏症。嗜酸性白血球是正常身體內免疫系統的一部分，可能黏附在血管內皮細胞，並釋放出多種發炎介質以及生長因子，進而促進氣管平滑肌的不正常增生，導致氣道重塑(airway remodeling)。因此，嗜酸性白血球型氣喘患者，儘管已經長期正確使用足夠劑量的ICS，呼吸道仍嚴重發炎，且通常會有類固醇阻抗性(steroid resistance)和伴隨一些共病症，如：中重度異位性皮膚炎、慢性鼻竇炎鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps)。如圖二，嗜酸性白血球型氣喘的致病機轉可能與過敏原引發Th2淋巴細胞活化嗜酸性發炎反應(eosinophilic inflammation)有關。T-helper 2 (Th2)細胞被認為是主要驅動過敏反應的細胞，當個體接觸到過敏原時則會進一步釋放細胞激素、表現給下游，當中包括IL-4、IL-5和IL-13，進而影響氣道重塑 ^4,5。

圖二 杜避炎機轉示意圖⁶

伍、嗜酸性白血球型嚴重氣喘治療指引

如圖三所示，GINA於2020年歐洲呼吸道醫學大會發表，若屬第二型氣喘，可先考量增加吸入性類固醇的劑量，以及評估其它相關疾病，如Aspirin惡化的呼吸道疾病(Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease, AERD)、過敏性支氣管性肺部麴菌症(Allergic Broncho Pulmonary Aspergillosis, ABPA)或慢性鼻竇炎等。藥物評估方面，應優先考量是否有適合且可經濟負擔之生物製劑治療，若無則考慮增加吸入型類固醇劑量、Tiotropium、白三烯素拮抗劑或低劑量口服類固醇等。生物製劑則可考慮，如Omalizumab (Anti-IgE)、Mepolizumab (Anti-IL5)、Benralizumab (Anti-IL5 receptor)、Dupilumab (Anti-IL4 receptor) 之治療。目前只要透過血液測驗就能確認嚴重型氣喘型別，當血液中的嗜酸性白血球數值高於300μL，即可確診為嗜酸性白血球型氣喘²。另外， FeNO是另一種生物標誌物，若成人FeNO> 50ppb，或兒童的FeNO> 35ppb，即可指示為嗜酸性白血球型氣喘。最近的2020年GINA Guideline已提出，針對過去一年氣喘惡化的情形或持續使用口服類固醇的情形，以及生物標記，或合併第二型發炎反應之共病症患者，應考慮輔以生物製劑治療。當痰液嗜酸性白血球≥2%時，如果eosinophil>300μL生物製劑可考慮使用Anti-IL5或Anti-IL5 receptor。另外，如果eosinophil>300μL或FeNO≥25ppb，則生物製劑可考慮使用Anti-IL4 receptor。此外，對於嚴重氣喘成人患者，亦可考慮使用低劑量的Azithromycin 500mg，每星期三次，至少6個月(使用小於3個月無法有明顯的效益)的附加療法(add-on therapy)²。

圖三 嗜酸性白血球型嚴重氣喘治療指引²

陸、簡介嗜酸性白血球型嚴重氣喘用藥新選擇杜避炎(Dupixent^®)

一、杜避炎Dupilumab (Dupixent^®)適應症

杜避炎被美國食藥署(FDA)核准用於治療6歲以上之中重度異位性皮膚炎和治療成人慢性鼻竇炎合併鼻息肉。但目前台灣杜避炎的治療適應症仍僅於中度至重度異位性皮膚炎，且對局部處方治療控制不佳或不適合使用該療法的成人(18歲以上)患者⁸。

二、杜避炎Dupilumab (Dupixent^®)作用機轉

Dupilumab是一種IgG4人類單株抗體，它能專一性地結合於IL-4及IL-13受體複合體上的IL-4Rα次單位，抑制IL-4及IL-13的訊息傳遞，進而抑制IL-4及IL-13細胞激素(cytokine)所誘發之反應，包括釋放促發炎細胞激素(proinflammatory cytokines)、趨化素(chemokines)及免疫球蛋白E (IgE)，因而用於與第二型發炎免疫反應相關之共病。

如圖二，在過敏性炎症的情況下，Dupilumab可以抑制Th2細胞分化，將Treg細胞轉化為ex-Treg細胞，以及由T卵泡輔助因子(Tfh)衍生的IL-4驅動的B細胞產生IgE，可以預防IL-4相關的血管內皮功能障礙，通過嗜酸性白血球和嗜鹼性白血球抑制ILC2誘導⁶ 。

三、杜避炎dupilumab (Dupixent^®)用法用量

歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)建議，對於依賴口服類固醇的氣喘患者，可考慮Dupilumab起始劑量600mg皮下注射給藥，2週後，每兩週注射300mg。FDA 則通過兩種治療療程，分別是起始劑量600mg皮下注射給藥，2週後，每兩週注射300mg，或者另一療程，為Dupilumab起始劑量400mg皮下注射給藥，2週後，每兩週注射200mg。而且，Dupilumab可以經醫療人員指導後自行在家施打，減少就醫之次數與不便⁷。

四、 杜避炎Dupilumab (Dupixent^®)臨床功效

PhaseⅡ or Ⅲ如Liberty Asthma Venture、Liberty Asthma Quest等臨床試驗，已證實Dupilumab (200 or 300mg, Q2W)可以顯著改善使用ICS、LABA卻仍控制不佳的中重度氣喘病人肺功能，增加FEV1(0.13L/0.16L)，使嚴重氣喘急性發作年率顯著降低(RR 0.44)。降低嚴重氣喘惡化之機率(rates of severe asthma exacerbation)(-36.9％/-45.5％)，降低嚴重急性發作事件的年化率(-60.0％/-44.6％)，改善氣喘控制後與健康相關的生活品質(Health-Related Quality Of Life, HRQOL)和降低口服類固醇之維持劑量，且FeNO含量持續降低40％^9-11。2018年，Rabe等人隨機分配210例口服類固醇治療的氣喘患者，以Dupilumab(300mg, Q2W)或安慰劑治療，結果在第24週時，Dupilumab治療組平均口服類固醇劑量約減少70.1％；其中有80％的患者類固醇劑量減少量至少為50％，而69％的患者每日使用劑量減少至低於5mg，48％的患者完全停止口服類固醇的使用。Dupilumab治療組的導致嚴重加重率比安慰劑組低59％，並使FEV1增加0.22L¹²。2019年，Xiao-feng Xiong團隊統合分析(meta-analysis)3369名患者的五項研究評估，以及Corren J等人對 phase II study做事後分析(Post hoc tests)，顯示Dupilumab治療可以改善並控制氣喘症狀、肺功能、FEV1、ACQ和氣喘生活品質問卷評分(Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ) ^13,14。在2020年，Corren等人針對Liberty Asthma Quest研究中，1,083名符合過敏性氣喘標準定義的患者(即血清總IgE ≥30 IU/mL，和常年過敏原具特異性IgE ≥0.35 kU/L)，隨機分配Dupilumab或安慰劑治療52週。結果顯示，Dupilumab在第2型炎症生物標誌物IgE、FeNO、嗜酸性白血球、血清胸腺以及活化調節趨化因子 (Thymus and Activation-Regulated Chemokine, TARC)升高的患者中，觀察到了更大的療效。Dupilumab組治療2週後，FeNO明顯降低；在第12週時，顯著降低了總血清IgE和血清TARC濃度^10,14。

五、杜避炎Dupilumab (Dupixent^®)安全性

統合分析2,992例患者的四個RCT顯示，與安慰劑相比，Dupilumab安全性良好，不良事件發生頻率相似，但Dupilumab組的注射部位反應的風險增加(RR 1.91)¹³。注射部位反應的不良事件中，Dupilumab 200mg/300mg分別為15.2％/18.4％。此外，Dupilumab組約有1.2％發生嗜酸性白血球計數> 3000/mm³的不良反應和8.2％加重嗜酸性白血球增多和慢性嗜酸性白血球性肺炎的嚴重不良反應。可能是因阻斷IL-4和IL-13後，嗜酸性白血球促進介質(如IL-5)短暫的反彈，因而抑制IL-4和IL-13群集和減少嗜酸性白血球向組織內遷移，導致嗜酸性白血球在血中累積^{9, 11}。

柒、結論

綜上所述，Dupilumab治療的耐受性好，可以顯著改善FEV1、控制氣喘症狀和生活品質、減少全身性類固醇的使用、降低嚴重氣喘風險。針對標準治療後仍未得到充分控制且合併有異位性皮膚炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉等第二型發炎反應、嗜酸性白血球型之嚴重氣喘患者，可以考慮選用Dupilumab來輔助治療，但仍須注意注射部位反應等副作用及加強衛教操作注意事項。

Dupixent^® - the new choice for severe E asthma treatment

Ying-Ping Juan, Pin-Ting Chao, Yih-Dih Cheng, Yow-Wen Hsieh
Department of Pharmacy in China Medical University Hospital

Abstract

Dupilumab is an interleukin 4 (IL-4) receptor alpha antagonist that can block IL-4 and IL-13 signaling by blocking the common IL-4α subunit, effectively reduce Th2 response, and control related co-morbidities , Such as moderate to severe atopic dermatitis or eosinophilic severe asthma. According to the 2020 GINA Guideline, in view of the worsening incidence of asthma in the past year, the continued use of oral steroids, or biomarkers, and whether the comorbidities of type 2 inflammation are combined, biologics can be used to treat severe asthma. If eosinophil> 300μL or FeNO≥25ppb, consider using anti-IL4 receptor type biological agents. This article evaluates and discusses the use of Dupilumab for eosinophilic severe asthma. The results show that Dupilumab can increase the "forced expiratory volume in one second" (FEV1) and reduce the type 2 inflammatory response biomarkers such as fractional exhaled nitric oxide (FeNO) , Control asthma symptoms, improve patients lung function and fixed airflow limitation, even reduce the number of acute attacks of severe asthma, reduce the frequency and severity of severe asthma exacerbations about 50%, improve Health-related quality of life (HRQOL) after asthma control and reducing the maintenance dose of oral steroids. Therefore, it is speculated that Dupilumab is suitable for Taiwan in the future, and may become an add-on therapy for the treatment of severe asthmatic airway inflammation associated with IL-4 and IL-13.

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15. (Dupixent^®) 杜避炎仿單。

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