Avelumab用於默克細胞癌之治療
徐秉裕、蘇慧真
奇美醫療財團法人奇美醫院藥劑部
摘要
默克細胞癌(Merkel Cell Carcinoma, MCC)是一種罕見的侵略性皮膚癌，雖然罕見但過去30年來默克細胞癌的發生率成長了3倍之多，直到現在都還沒有一種可靠的治療選項可以有效治療這類的患者。在2017年，一種直接對抗免疫調節細胞表面配體蛋白質PD-L1的單株抗體Avelumab被美國食品衛生管理局核准用來治療默克細胞癌，Avelumab也是目前唯一核准用來治療默克細胞癌的藥物。
關鍵字： 默克細胞癌、Merkel Cell Carcinoma、PD-L1、Avelumab
壹、前言
默克細胞癌最早於1972年被報告出來，也稱為小樑狀癌(trabecular carcinoma)，被認為是一種汗腺癌。默克細胞癌並不常見，男性的發病率高於女性，但是過去幾十年來，默克細胞癌的發病率有所上升。隨著年齡的增長，發病率也呈現增長的趨勢1,2。
貳、默克細胞癌簡介
一、病因
目前有幾個因素懷疑與默克爾細胞癌的發展有關，包括感染默克爾細胞多瘤病毒(MCPyV)、紫外線輻射和免疫抑制。
二、症狀
通常以較淺的膚色出現在年齡較大的患者身上，並出現肉色或藍紅色的皮內結節，尺寸範圍從小於1cm到大於2cm皆有可能，通常好發於較常暴露在陽光下的皮膚區域。
三、診斷3
由於默克細胞癌初期症狀並不明顯，但病程進展很快，導致多數病人發現癌細胞時，已轉移到其他器官，因此除了對可疑的皮膚病變部位進行切片檢查之外，臨床醫師也可以透過A.E.I.O.U口訣初步辨識臨床特徵：
A：Asymptomatic：無明顯症狀。
E：Expanding rapidly：腫瘤迅速擴張(≤3個月大幅增長) 。
I：Immune suppression：曾感染HIV、接受器官移植受體及罹患慢性淋巴細胞白血病。
O：Older than 50 years age：年齡50歲以上。
U：UV-exposed area in a fair-skinned individual：長期照射紫外線且皮膚白皙的民眾。
並非要完全符合以上條件才會診斷是默克細胞癌，有時只會出現一、兩個表徵，所以只要出現上述相關症狀就必須要進一步就醫檢查。
四、治療4,5
臨床上針對默克細胞癌的治療方法有手術、放射線治療、化學治療、免疫治療，默克細胞癌一旦發生，其進展非常快，而且預後非常不理想，因此，對於患者來說，一經確診，須盡快進行治療。
(一)手術治療
早期默克細胞癌常規治療方法是手術切除腫瘤及部分周圍正常組織，如果已經發生轉移，手術一般不能控制病情，這時候往往需要其他全身系統性的治療。
(二)放射線治療
對於那些不適合接受手術切除的病人，放射線治療提供了另一個治療選擇，但放射線治療是否合併化學治療，在臨床上並無確切證據建議需合併使用。
(三)化學治療
全身性的化學治療已被證實用於治療默克細胞癌可呈現不錯的腫瘤反應率，但這類反應率所能維持的時間卻是短暫的，較常使用的藥物有Cisplatin、Carboplatin、Etoposide等。
(四)免疫治療6
近年來，科學家發現人體的免疫系統有一套防範「過度免疫反應」的措施，統稱為免疫檢查點(immune checkpoint)，目前主要被發現的免疫檢查點有Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4)、Programmed cell death-1 (PD-1)及Programmed death-ligand 1(PD-L1) ，其作用就是在制衡免疫反應，強化腫瘤組織內T細胞的作用，並產生清除癌細胞的效果，目前這類的藥物有Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab等。
參、Avelumab於默克細胞癌治療
一、機轉7
Avelumab商品名為Bavencio，中文名為百穩益，是一種直接對抗免疫調節細胞表面配體蛋白質PD-L1的全人類IgG1單株抗體，此作用會引發由PD-1路徑所媒介的免疫反應抑制，進而產生抗腫瘤作用。
二、使用劑量7
適用於治療轉移性默克細胞癌之成人患者，單一療法的建議劑量為10mg/kg，每兩週一次，靜脈輸注60分鐘。
三、劑量調整7
(一) 如果發生下列任一反應，應立即暫停使用直到不良反應緩解
1. 第2級輸注相關反應。
2. 第2級肺炎。
3. GOT或GPT高於3倍但不超過5倍正常值上限，或總膽紅素高於1.5倍但不超過3倍正常值上限。
4. 第2或第3級結腸炎或腹瀉。
5. 第3或第4級內分泌病變。
6. 血清肌酸酐超過正常值上限1.5倍，至多6倍。
(二) 如果發生下列任一反應，應永久停用
1. 第3或第4級輸注相關反應。
2. AST或ALT高於5倍正常值上限或總膽紅素高於3倍正常值上限。
3. 第4級結腸炎或腹瀉，或第3級結腸炎復發。
4. 血清肌酸酐超過正常值上限6倍。
5. 有生命危險或第4級不良反應。
6. 第3級免疫相關不良反應復發。
7. 需使用prednisone，每日10mg以上或等效藥物治療12週以上。
8. 第2或第3級免疫相關不良反應持續12週或12週以上。
四、藥物動力學7
全身總清除率為0.59L/天，半衰期為6.1天。
五、常見副作用7
最常見的副作用為倦怠、噁心、腹瀉、食慾減低、便秘、輸注相關反應、體重減輕及嘔吐等。
六、交互作用7
目前並無明確證據指出Avelumab會與其他藥品產生交互作用，但不建議使用在懷孕及哺乳的病人，如果具生育能力的女性患者，在使用此藥物治療期間，應採取避孕措施並在使用最後一劑之後也應繼續避孕至少1個月。
七、Avelumab對於默克細胞癌的治療效果8
2018年於癌症免疫治療期刊(Journal for ImmunoTherapy of Cancer)發表了一篇名為JAVELIN Merkel 200的第二期單組、多中心臨床試驗，病人以每兩週一次10mg/kg的劑量使用Avelumab，直到疾病惡化或出現無法耐受的毒性才停藥。此試驗的主要療效指標為最佳整體反應(best overall response, BOR)；次要療效指標為療效反應持續時間(duration of response, DOR)、無惡化存活期(progression-free survival, PFS)及全存活期(overall survival, OS)。在至少 12個月的追蹤期後，結果顯示客觀反應率(objective response rate, ORR)達到33%；有30%的病人達到1年無惡化存活期以及有52%的病人達到1年存活期，至於中位存活期則為12.9個月。於是此研究的結論為針對接受過化療無效的默克細胞癌病人，如果使用Avelumab後，隨著治療時間可持續觀察到藥物的反應率以及病人有機會獲得延長存活的效益。
八、健保給付規定9
109年6月1日起，健保給付Avelumab可用於治療默克細胞癌。
(一) 使用對象
限用於先前已使用過platinum類化學治療失敗後，又有疾病惡化之轉移性第四期默克細胞癌之成人患者。
(二) 使用條件
1. 病人身體狀況良好(ECOG≦1)。
2. 病人之心肺與肝腎功能須符合下列所有條件：
(1) NYHA(the New York Heart Association) Functional Class I或II。
(2) GOT<60U/L及GPT<60U/L，且T-bilirubin<1.5mg/dL。
(3) 腎功能：Creatinine<1.5mg/dL且eGFR>60mL/min/1.73m2。
3. 每位病人每個適應症限使用一種免疫檢查點抑制劑且不得互換，亦不可合併使用標靶藥物，無效後則不再給付該適應症相關之標靶藥物。
4. 使用總療程以2年為上限。
5. 須經單筆電子申請事前審查核准後使用(不適用緊急報備)，申請時須上傳病歷資料。
6. 初次申請以12週為限，申請時須檢附以下資料：
(1) 確實患有相關癌症之病理或細胞檢查報告。
(2) 生物標記表現量檢測報告：符合使用條件之PD-L1表現量檢測結果，並由病理專科醫師簽發報告。
(3) 病人身體狀況良好(ECOG≦1)及心肺與肝腎功能之評估資料。
(4) 符合i-RECIST定義(HCC患者須符合mRECIST定義)之影像檢查及報告(如胸部X光、電腦斷層或其他可作為評估的影像)，此影像證明以可測量(measurable)的病灶為優先，如沒有可以測量的病灶，則可評估(evaluable)的病灶亦可採用。備註：上述影像檢查之給付範圍不包括正子造影(PET)。
(5) 先前已接受過之治療與完整用藥資料(如化學治療、標靶藥物及自費等用藥之劑量及療程)及其治療結果。
(6) 使用免疫檢查點抑制劑之治療計畫(treatment protocol)。
(7) 其他佐證病歷資料。
7. 用藥後每12週評估一次，以i-RECIST或mRECIST標準評定反應，依下列原則給付：
(1) 有療效反應者(PR及CR)得繼續使用。
(2) 出現疾病惡化(PD)或出現中、重度或危及生命之藥物不良反應時，應停止使用。
8. 申請續用時，須檢附以下資料：
(1) 病人身體狀況良好(ECOG≦1)及心肺與肝腎功能之評估資料。
(2) 以i-RECIST或mRECIST 標準評定之藥物療效反應(PR、CR、SD)資料、影像檢查及報告(如胸部X光、電腦斷層或其他可作為評估的影像)，此影像證明以可測量(measurable)的病灶為優先，如沒有可以測量的病灶，則可評估(evaluable)的病灶亦可採用。備註：上述影像檢查之給付範圍不包括正子造影(PET)。
(3) 其他佐證病歷資料。
(三) 醫師使用本類藥品須配合登錄病患身體狀況、生物標記(PD-L1)檢測、病情發展、藥品使用成效與嚴重副作用等資料；並須於療程結束或停止使用藥品後28天內，於事前審查系統登錄結案，否則核刪最後一次事前審查申請之藥費。
肆、結論
從2011年以來免疫療法陸續問世，不論是作用在CTLA-4、PD-1或PD-L1，這些免疫藥物分別在一些特定腫瘤上都有不錯的治療效果，也使得像默克細胞癌這類傳統治療療效不佳的疾病重新被重視，進而讓患者獲得被治療的機會，也期待爾後有更多的免疫療法被應用，讓一些棘手的癌症治療也能有所進展。
Avelumab for Merkel Cell Carcinoma
Ping-Yu Hsu, Hui-Chen Su
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center,
Tainan, Taiwan
Abstract
Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare and aggressive skin cancer. Although rare, MCC’s incidence has tripled over the past three decades .Until recently, no durable treatment options were available for patients with advanced disease. In 2017, Avelumab, an anti-PD-L1 monoclonal antibody, became the first FDA approved treatment for metastatic MCC. Avelumab is the only drug that is approved for the treatment of MCC.
參考資料：
1. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol 1972; 105:107.
2. Paulson KG, Park SY, Vandeven NA, et al. Merkel cell carcinoma: Current US incidence and projected increases based on changing demographics. J Am Acad Dermatol 2018; 78:457.
3. Heath M, Jaimes N, Lemos B, et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 2008; 58:375.
4. Harrington C, Kwan W. Radiotherapy and Conservative Surgery in the Locoregional Management of Merkel Cell Carcinoma: The British Columbia Cancer Agency Experience. Ann Surg Oncol 2016; 23:573.
5. Poulsen M, Rischin D, Walpole E, et al. High-risk Merkel cell carcinoma of the skin treated with synchronous carboplatin/etoposide and radiation: a Trans-Tasman Radiation Oncology Group Study-TROG 96:07. J Clin Oncol 2003; 21:4371.
6. Jason J. Luke, Patrick A. Ott. PD-1 pathway inhibitors: The next generation of immunotherapy for advanced melanoma. Oncotarget 2015;Vol. 6, No.6.
7. 仿單
8. Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer 2018; 6:7.
9. 衛生福利部中央健保保險署https://www.nhi.gov.tw/
通訊作者：徐秉裕／通訊地址：台南市永康區中華路901號
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