Inotuzumab Ozogamicin－成人急性淋巴性白血病治療新選擇ADC藥品

許永佳¹、項怡平^2
1義大醫療財團法人義大癌治療醫院藥劑科
²義大醫療財團法人義大醫院藥劑部

摘要

急性淋巴性白血病為進展快速之血癌，特別是成人若進展為復發或頑固型，中位整體存活期僅剩半年，治療目標為達成完全緩解後，接續異體造血幹細胞移植，以達良好預後。Inotuzumab ozogamicin (Besponsa^®)為一抗體藥品複合體 (Antibody-Drug Conjugate, ADC)，由可辨識超過九成以上B cell-ALL病人會表現的CD22的抗體與細胞毒性藥品calicheamicin組成，由於高完全緩解率 (73.8%)、微量殘存疾病陰性率 (78.4%)、達完全緩解後直接接受移植率 (39.6%)與標準多重化療 (依序為30.9%、28.1%、10.5%) 相比，療效十分顯著，已獲台灣FDA核准用於復發型或頑固型B 細胞前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病之治療，亦納入健保，給付予後續欲進行幹細胞移植者。

關鍵字： 急性淋巴性白血病、成人、Inotuzumab、ADC、CD22、健保

壹、前言

根據台灣癌症登記報告，急性淋巴性白血病 (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) 每年新診斷約為280人左右¹，小兒與成人約各占一半，其為小兒最常見的癌症，約為三成，治癒率高達90%左右。相反地，成人通常共病多或染色體變異機率高，即使接受一線治療有八成可達完全緩解，但約莫一半病人會反覆復發，另有兩成對於藥物反應較差，難以達到緩解。一旦病人屬於此類復發或頑固型，長期存活率僅剩10%，中位存活期僅約半年²。

急性淋巴性白血病的成因不明，一般正常的骨髓幹細胞製造淋巴球後，會分化成熟的B細胞淋巴球或T細胞淋巴球負責體內的免疫功能。當在最不成熟的階段中發生癌化，惡性增生且不成熟的癌細胞生長會快速佔滿骨髓，將直接影響到正常的造血功能，進而導致紅血球、血小板與嗜中性球生成減少。此時，患者會伴隨出現發燒、瘀青、貧血、頭暈、出血和抵抗力下降等症狀。主要治療目標為達成完全緩解，讓正常造血細胞恢復生成，並進一步評估是否需接受異體造血幹細胞移植(Allogeneic stem cell transplantation)。超過90% B-cell ALL病人的白血病芽細胞有CD22的表現³，Inotuzumab ozogamicin (Besponsa^®)之設計即為針對CD22的抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugate, ADC)。

貳、台灣適應症與健保給付條件

一、適應症⁴

2018年4月獲TFDA核准：Besponsa^®單獨使用，適用於治療患有復發型或頑固型CD22 陽性B 細胞前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病(ALL)之成人病人。具費城染色體陽性(Ph+)的復發型或頑固型CD22 陽性B 細胞前驅因子之ALL的成人病人，應至少對一種酪胺酸激酶抑制劑(TKI)治療無效。

二、健保給付條件⁵

2019年11月亦獲給付於計畫接受造血幹細胞移植者，不論費城染色體陽性及陰性皆有給付。詳細條件為：(1)適用於治療患有復發型或頑固型且CD22為陽性之B細胞前驅因子之急性淋巴芽細胞白血病(B-ALL)，且計畫進行造血幹細胞移植之成人病人。(2)上述成人病人如具費城染色體陽性(Ph+)，應至少使用過兩種酪胺酸激酶抑制劑(TKI)藥物治療無效。(3)每位病人限給付2療程，須事前審查核准後使用。申請時須檢附完整之造血幹細胞移植計劃，並詳細記載確認移植之執行醫院及移植前調適治療等資料。(4)不得與blinatumomab或酪胺酸激酶抑制劑(TKI)(如imatinib、dasatinib、ponatinib)等併用。

參、機轉

Inotuzumab ozogamicin是一種抗體藥物複合體，設計原理為由辨識CD22之重組人類免疫球蛋白G4 kappa單株抗體，透過共價方式連結至細胞毒性藥品(calicheamicin)。如同智慧手機的臉部辨識，先透過抗體來辨認9成以上患者會表現於B細胞的獨特抗原CD22，再藉由化療藥物毒殺癌細胞，達到精準的目的。根據研究顯示⁶，其作用步驟如下: (1)可辨識白血病母細胞表面的 CD22 (2)與 CD22 結合時，複合體會被內化 (3)胞內體將其傳遞到溶酶體，同時pH由6降成4時，抗體與藥品間的連結分子(linker)會被降解，故釋出活化的calicheamicin (4)活化的calicheamicin與核內的 DNA 結合 (5)造成的雙股 DNA 斷裂，誘發細胞週期停止以及細胞凋亡導致的細胞死亡。(圖一)

圖一 Inotuzumab ozogamicin之作用機轉⁶

肆、臨床療效與安全性

Besponsa^®療效在INO-VATE樞紐試驗7中被確立，其為第三期、開放性、隨機分配試驗，收錄326 位年滿18歲復發型或頑固型(至少 5% 骨髓母細胞、先前接受過1或2項治療失敗) 、CD22 陽性、費城染色體陽性或陰性之B 細胞前驅因子之ALL病人，隨機分配接受Besponsa^® 單一藥物或試驗主持人選用的標準化療 (含 FLAG^a、MXN+Ara-C^b或 HIDAC^c等)。主要評估指標包括 CR^d/CRi^e率、OS^f，此要指標包含PFS^g、HSCT^h率、MRDⁱ 陰性率及安全性等。

備註：^aFLAG= fludarabine+cytarabine +顆粒性白血球聚落刺激因子；^bMXN+Ara-C= mitoxantrone /cytarabine; ^cHIDAC= High dose cytarabine; ^dCR=完全緩解；^eCri= 完全緩解伴隨不完全血液學恢復；^fOS= 整體存活期; ^gPFS= 無惡化存活期；^hHSCT= 造血幹細胞移植; ⁱMRD= 微量殘餘疾病

收案病人特徵為年齡中位數 47 歲、68%的患者接受過第一次救援治療、85%患者為費城染色體陰性、59%的患者首次緩解持續時間不到 12 個月、18%的患者曾接受過 HSCT、且約 85%的患者至少有70% 的白血病母細胞為 CD22 陽性。

試驗結果顯示，使用Besponsa^®組相較於標準化療組CR/CRi比例分別為高達73.8% vs. 30.9%， CR/CRi者達到MRD陰性的比例分別為78.4% vs. 28.1% ⁸，病人達完全緩解後接受移植的比例分別為39.6% vs. 10.5%，疾病無惡化存活期(PFS)分別為5個月vs. 1.7個月 (HR=0.45, 97.5%CI 0.34-0.61) ，三年的整體存活率分別為20.3% vs. 6.5%。由此可見，療效較標準多重化療有大幅躍進，且Besponsa^®組九成五皆在前兩個周期即達到反應。值得一提的是，次族群分析中亦可見其優異效果：(1) 救援治療第一、二次CR/CRi分別為77.8%、66.1% (2) CD22<70%者，效果仍有60%，仿單建議於開始治療前，應使用經驗證且敏感之測定法，確認基準期 CD22 陽性> 0%即可使用(3) 骨髓芽細胞<50%及≥50%者，CR/CRi皆約73%，即使疾病負擔高的病人，治療效果仍佳。

關於安全性的部分，Grade 3以上與治療相關的血液毒性，Besponsa^®組少於標準化療組，如血小板低下(41% vs. 59%)、嗜中性白血球低下 (47% vs. 44%)、嗜中性白血球低下合併發燒 (27% vs. 54%)，然而整體與肝毒性相關不良反應則高於標準化療組(50.6% vs. 36.4%)，如高膽紅素血症 (3.7% vs. 2.8%)、ALT升高 (1.2% vs. 0.7%)、麩胺轉酸酶升高 (4.9% vs. 1.4%)、肝靜脈栓塞症/竇狀隙阻塞症候群(VOD/SOS)(10.4% vs. 0%)。VOD/SOS被列為使用Besponsa^®之特殊警語⁴，因可能嚴重、危及生命且有時致命，高危險群包含使用含二種烷基化藥物 (alkylating agents) 的HSCT調理療程(conditioning regimen) 者、HSCT 前病人血清膽紅素 ≥ 正常值上限者、曾接受 HSCT者、年齡 ≥ 55歲者、治療前具有肝病及/或肝炎病史者、使用較後線的搶救性治療者，以及Besponsa^®治療療程次數較多者等。所有病人除應密切監測肝功能指數變化外，針對VOD/SOS 的徵象如總膽紅素升高、肝腫大(可能引起疼痛)、體重快速增加和腹水等，也應特別留意，特別是在 HSCT 之後。

伍、用法用量⁴

Besponsa^®藥品為1毫克凍晶注射劑，靜脈輸注時間為一小時，可在門診給藥。第一個週期共3週，總劑量為1.8mg/m²；於第 1 天(0.8mg/m²)、第 8 天(0.5mg/m²)和第 15 天(0.5mg/m²)，分三次給予。但若病人達到 CR或 CRi，且/或為了從毒性中恢復過來，可延長為 4 週。後續週期中，針對達到 CR/CRi 的病人，建議總劑量為每週期 1.5mg/m²，於第 1 天(0.5mg/m²)、第 8 天(0.5mg/m²)和第 15 天(0.5mg/m²)分三次給予，而針對未達到CR/CRi 的病人，建議總劑量則維持1.8mg/m²，與上述第一個週期給藥原則相同，分3週給予。對於後續計畫進行造血幹細胞移植(HSCT)的病人，建議治療時間為二個週期，若病人不進行 HSCT，最多可投藥六個週期。但任何病人如未在三個週期內達到CR/CRi，應停止治療。

陸、藥動學特性⁴

體外研究顯示，N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide 與人體血漿蛋白的結合率約為97% 。復發型或頑固型 ALL 病人中，第 4 週期結束時的終末排除半衰期(t ½)為 12.3 天，給予多重劑量後，觀察到在第 1 到 4 週期之間累積達到 5.3 倍；對於肝功能、腎功能不全病人目前尚未進行正式的藥動學試驗。

柒、結論

急性淋巴性白血病為進展快速之血癌，特別在成人治療上仍有未滿足需求，復發或頑固型病人中位整體存活期僅剩半年，急需有效之藥品讓病人達完全緩解狀態，以成功接續進行異體造血幹細胞移植。Besponsa^®為ADC藥品，可辨識超過九成以上B-ALL病人會表現的CD22並進行結合，將細胞毒性藥品帶入癌細胞。針對復發或頑固型B-ALL且CD22陽性病人之效果高達73.8%，達完全緩解後直接接受移植的比例為39.6%，實為治療選擇上之重大突破。

Inotuzumab Ozogamicin-A new Antibody-Drug Conjugate(ADC) for the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia

Yung-Chia Hsu¹, Yi-Ping Hsiang^2
1Department of Pharmacy, E-Da Cancer Hospital
²Department of Pharmacy, E-Da Hospital

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia is an aggressive leukemia, especially in adults. In relapsed/refractory setting, the median overall survival is only 6 months. Attaining complete remission before hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) correlates with better post-transplant outcomes. Inotuzumab ozogamicin (Besponsa^®) is an antibody-drug conjugate (ADC) composed of an anti-CD22 monoclonal antibody conjugated to the cytotoxic calicheamicin. It binds with CD22 which are present on the cell surface in over 90% B-cell ALL. Inotuzumab ozogamicin has been approved for adults with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) because it has shown significantly higher rates of remission (73.8%), minimal residual disease negativity (78.4%), and direct to HSCT after remission (39.6%) versus standard chemotherapy (30.9%, 28.1%, 10.5% accordingly). In Taiwan, for transplant-eligible patients, it has also been reimbursed.

參考資料：

1. 衛生福利部國民健康署 癌症登記報告 https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=119 Accessed Aug 2020

2. Guerra VA, Jabbour EJ, Ravandi F, et al. Novel monoclonal antibody-based treatment strategies in adults with acute lymphoblastic leukemia. Ther Adv Hematol. 2019;10:1-17)

3. Shor B, Gerber HP, Sapra P. Preclinical and clinical development of inotuzumab-ozogamicin in hematological malignancies. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):107-116.

4. Besponsa^®中文仿單，版本：SPC 20181005-1

5. 衛生福利部健保署 健保給付規範https://www.nhi.gov.tw/Content_List.aspx?n=E70D4F1BD029DC37&topn=3FC7D09599D25979 Accessed Aug 2020

6. Uy N, Nadeau M, Stahi M, et al. Inotuzumab ozogamicin in the treatment of relapsed/refractory acute B cell lymphoblastic leukemia. J Blood Med. 2018 Apr 13;9:67-74

7. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin Versus Standard of Care in Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: Final Report and Long-Term Survival Follow-Up From the Randomized, Phase 3 INO-VATE Study. Cancer. 2019 Jul 15;125(14):2474-2487.

8. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016; 375:740-753

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