中藥配伍禁忌「十八反」宜忌探討
鄭鈞任1,2、謝永宏1,3、林品杉1,2、賴逸畇1、曾文培4
1光田綜合醫院藥劑部、2台中市新藥師公會、3弘光科技大學、
4國立彰化師範大學運動健康研究所
摘要
本文章依據典籍文獻的記載，介紹中藥配伍的禁忌「十八反」論述形成的背景與意義。除了整理了歷史沿革外，更加上現代實驗及臨床研究的成果，從化學、藥理學、毒理學以及臨床表現的角度探討這些配伍禁忌的合理性，幫助醫療人員瞭解十八反之宜忌論點。
關鍵字： 十八反、配伍禁忌、eighteen incompatible medicaments、compatibility taboo
壹、前言
中藥的配伍，是根據病情、治法和藥性，選擇性地將兩種以上藥物進行配合。《神農本草經》首先將這些規律條理總結，提出「七情」配伍的觀念。《神農本草經》在序例提出：「凡此七情，合和視之，當用相須、相使者良；勿用相惡、相反者；若有毒宜制，可用相畏、相殺者。不爾，勿合用也。」從此為中藥基本配伍奠定了理論基礎。
「相反」是指兩種藥物併用後，會增強或產生毒性(副作用)或是降低或破壞藥效。十八反被認為是中藥配伍禁忌的代表之一，其流傳的歌訣為「本草名(明)言十八反，半蔞貝蘞芨攻烏，藻戟遂芫俱戰草，諸參辛芍叛藜蘆」。十八反是古人臨床醫療實踐與經驗的總結，源源流傳並且被後輩醫藥從業者所熟記。
貳、十八反歷史沿革及其爭論與研究概況
一、歷史沿革
中藥有相反的概念起源於魏晉南北朝，當時陶弘景在《本草經集注》中列了相反諸藥：甘草反甘遂、大戟、芫花、海藻；五代後蜀韓保昇著有《蜀本草》，書中對《神農本草經》的配伍關係做了整理，明確指出相反者共十八種，遂有十八反之名。南宋張子和在《儒門事親》編撰了十八反歌訣，遂有歌訣源流至今。至明、清時期，十八反歌訣廣泛流傳，但所涉及的藥物內容較先前古籍有明顯增加，如《本草綱目》共載相反藥物36種，但仍然沿用十八反的名稱。顯見十八反一詞已是中藥配伍禁忌的代稱，且古代醫者將重點放在強調藥品配伍禁忌的嚴重性，而不糾結在其中數字的多寡。時至近代，《中國藥典》仍延續古籍並將十八反的內容收錄，其中品項已達39種，且在該典籍中註明不宜同用(圖一)1。
圖一 十八反歷史沿革
然而，古代醫者對於十八反是否嚴守忌用規則？事實上，古代醫者並非完全認為十八反是不可使用。舉例來說，藥王孫思邈在其《備急千金要方》著作所提：風緩湯即是採用半夏與烏頭、大豆湯即是使用了甘遂與甘草、神明青膏採用細辛和藜蘆。類似像這樣的配伍禁忌的例子在其《備急千金要方》有10首，無獨有偶，宋代王懷隱《太平聖惠方》有46首，宋代趙佶《聖濟總錄》有58首；更甚者，明代朱梓《普濟方》多達366首 1。
二、宜忌之說與研究概況
從古至今，與十八反相伴而生，形影不離的就是關於十八反究竟反與不反的宜忌爭論，以下我們針對這二種說法進行解析。
(一)忌用之說
十八反作為中藥的配伍禁忌，無論是古代醫籍、臨床報導，還是現代科學研究，均有學者認為，十八反反藥組合應當忌用。故言：「如寇賈輔漢，程周佐吳，大體既正，不得以私情為害。雖爾，不如不用尤良。」
我們將十八反歌訣分為三個組別，分別為組合一(由半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白芨分別與烏頭產生之配對總稱)、組合二(由海藻、大戟、甘遂、芫花分別與甘草產生之配對總稱)及組合三(諸參、細辛、芍藥分別與藜蘆產生之配對總稱)，利用藥性、化學、藥理學、毒理學以及臨床表現的角度探討這些配伍禁忌的合理性。
1. 藥性分類
由藥性分類可以發現組合一的半夏、瓜蔞、白蘞藥性分類為清熱藥，與烏頭溫裏藥不同。組合二的甘草為補益藥，與海藻、大戟、甘遂、芫花之瀉下功能不同。組合三的藜蘆為湧吐藥，與諸參、細辛、芍藥之清熱、補益之效有別(圖二)。
圖二 十八反藥品組合及藥性分類
2. 化學方面
研究指出，當使用配伍組合一時，半夏、瓜蔞、貝母、白蘞及白芨可使烏頭的烏頭鹼(aconitine)溶出率增加，易有中毒症狀，如：麻木感覺(由嘴唇、舌尖、指頭開始，漸及全身)、頭暈、胸悶、心悸，嚴重者可因循環、呼吸衰竭而死亡。配伍組合二時，甘草可增加大戟、甘遂、芫花毒性成分的溶出或延緩毒性成分自體內排除而導致中毒。組合三的人參、苦參及丹參與藜蘆配伍時，會增加藜蘆定鹼(veratridine)溶出2。
3. 藥理學及毒理學
在配伍組合一中，半夏之β-谷固醇(β-sitosterol)或貝母的川貝鹼(fritimine)，若與烏頭同方，可能會增強對神經的麻痹3。在鎮痛作用方面，半夏、貝母、白芨與烏頭配伍後可使烏頭的鎮痛起效時間延後，白蘞則會降低烏頭的鎮痛效果4。組合二的甘遂、大戟、芫花、海藻可逐水消腫，然甘草成分水解後產生之甘草次酸(glycyrrhetinic acid)具有似腎上腺皮質素(adrenocortical hormones)的作用，能使鈉離子滯留3。另有文獻指出，甘草具有抑制腸道蠕動的作用，可抑制了海藻潤下及利水的功效5。組合三的藜蘆之藜蘆定鹼能使血壓下降、心跳減慢、呼吸抑制、中樞麻痺。苦參之苦參鹼(matrine)對中樞有麻痹作用，可能加強藜蘆中樞神經的麻痹效果。玄參中含有玄參素(scrophularin)，具有顯著的降血壓效果，加之藜蘆的降壓作用，則易有中毒現象。人參之倍半萜烯類成分(sesquiterpenoid)具大腦興奮的作用，細辛所含之揮發油如甲基丁香酚(methyleugenol)等則能引起呼吸興奮，其藥理作用都與藜蘆相反，故不宜配伍3。
4. 藥物動力學
中藥以合併用藥為主，且其中許多成分可能為細胞色素P450(cytonchrome P450, CYP450)的誘導劑或抑制劑，因此存在許多基於CYP450代謝的交互作用。組合一的烏頭與川貝母合用後，會抑制CYP1A2、CYP2E1的酶活性，導致烏頭鹼毒性增加。而浙貝母與烏頭配伍之後，對CYP2E1的活性則有明顯的誘導作用6。組合二的甘遂、甘草配伍對肝CYP2E1活性的誘導作用顯著高於甘遂獨用，因此促使其所含的前致癌物質和前毒物轉化成為致癌物和毒物，導致甘遂毒性作用增強7。組合三以苦參、丹參、人參與藜蘆合用時對藥物代謝酶─CYP3A活性酶產生抑制作用，造成藜蘆定鹼毒性增強。另外，人參誘導CYP1A，能使藜蘆定鹼毒性代謝物增多，造成藜蘆神經毒性增加8。
5. 臨床表現
組合一曾有研究案例指出，風濕患者使用川烏、草烏與貝母、半夏同用時，患者會出現四肢抽搐、全身麻痹、神智模糊等中毒症狀9。組合二的甘草與海藻同用可能產生腹痛、噁心、嘔吐等胃腸道不適的症狀，且此不良反應與患者的年齡、體質、併發症等關係密切10。組合三諸參如人參屬補益藥，與藜蘆合用會降低療效，主要原因是人參能使休克病人的心臟收縮力加強、穩定血壓。而藜蘆屬湧吐藥，有明顯的降壓作用。另外，藜蘆與苦參、玄參、沙參配伍則會增強毒性。臨常上表現出出汗、流涎、劇烈吐瀉，嚴重者，可能出現抽搐、譫妄、昏迷等2。
(二) 宜用之說
古代典籍及現代研究亦有支持十八反配伍宜用之論述，以下就其觀點來進行探討。
1. 觀點一：反藥組合雖相互制約，但仍具有器官保護作用
反藥中存在歸經相同、性味相反的藥性組合，在反藥同方應用中，常根據辨證取其中一味藥的非相反藥性組合為主用，而相反藥性組合相互制約，具有一定的保護作用。如《和劑局方》的金露丸，主治癥瘕、腹內積聚症塊，方中烏頭、貝母屬反藥配伍，然而該方取烏頭肝經之功效，以烏頭「熱辛心、熱苦心」與貝母「寒苦心、寒肝心」相抵，不致對心經造成損傷。
2. 觀點二：十八反是在「適宜條件」下針對「某些特定疾病」在「特定適用範圍」才適用
2011年度，中國國家重點基礎研究發展計畫檢索含有「十八反」反藥組合同用的臨床研究文獻共6644篇，結果歸納十八反反藥組合是在「適宜條件」下針對「某些特定疾病」在「特定適用範圍」才可配伍使用12。另外，亦有研究針對十八反在不同病理、生理條件下所產生的反應。結果顯示，十八反反藥配伍是相對配伍禁忌，不是絕對的，即在不同生理及病理條件下會有不相同的反應13。
3. 觀點三：十八反同方配伍的其他藥材具有關聯規則可循
文獻採用歷代附子半夏配伍方劑502首進行關聯規則研究，結果指出，附子半夏同方配伍的方劑多以溫陽化痰為主，多配伍益氣扶正、理氣健脾、養血活血等藥物如人參、甘草、肉桂、茯苓、白朮等14。另有文獻針對疾病整理十八反同方處方與其配伍之藥品組合關聯，結果指出古今中風治療所採用「十八反」反藥同方方劑共173首，相反藥對以半夏-附子使用最多，共76首。古今治療中風均重視治痰，古方與本文組合一搭配時所採用之藥物以天南星、川芎、全蠍、天麻、白附子、白僵蠶為主，近代方則以甘草、茯苓、白朮、陳皮為主15。然而這些藥材在處方中的角色仍需更多的研究佐證。
故陶弘景言：「古方亦有相惡相反，並乃不為害。非妙達精微者，不能知此理。」，李時珍曰：「相惡相反同用者，霸道也。有經有權，在用者識悟耳。」，用者能夠「妙達精微」，有所「識悟」，反藥組合仍然可以採用。
參、思考與建議
近年來不少研究採用以實證醫學評價的方式進行文獻解析，歸納結果顯示：1.十八反作為配伍禁忌可能存在致毒、增毒或減效的作用2.十八反是一定條件下的配伍禁忌，不同的配伍劑量、比例、入藥方式、炮製方法及不同的生理、病理狀態，均會影響反藥同用的生物效應12。
目前已有許多文獻嘗試解決十八反的宜忌爭論，然而實務上仍有許多盲點待解決，舉例如下：
一、十八反的反藥組合在實務使用上是與其他藥併用的，並非單純只有組合中的二種反藥藥品。多數研究只考慮單純反藥組合或者將單味藥與二種反藥組合進行比較。
二、宜用或忌用的判斷標準是否可能是劑量造成的差異？若有，合理使用的劑量範圍下，反藥組合是否能由忌用轉為宜用？
三、芫花、大戟、甘遂、烏頭、藜蘆等本身有毒的劇藥，即使不因反藥併用，皆可能因為用量太大、煎煮不當、服藥量太大，或患者體弱不支，而出現中毒，甚至死亡。因此，提出以中毒症狀為配伍禁忌的判斷依據容易出現結果誤判。
四、反藥組合三當中的諸參如：人參、沙參、玄參、丹參、苦參等反藜蘆，五種藥雖皆以「參」為名，然而主治、功能及性味各異。為何只要沾上「參」之名稱，便全數都歸屬於反藜蘆？
五、毒理學、藥理學或藥物動力學及臨床反應等研究的配伍禁忌，通常是立即或短期出現症狀或反應。若長期使用是否仍有相似的影響？又相關結果是否因個人種族、性別、年齡、病況而異？
六、今之市售藥材其基源、產地、栽種條件、炮製方法及使用部位等是否和古書所載藥材一樣？又各研究採用的藥材基源未統一且藥材品質無法衡量，則藥材主成分或有效、有毒成分或其他微量組成之含量也會不同。
肆、結論
十八反一詞已是中藥配伍禁忌的代稱，意在提醒醫者用藥須謹慎，須留意藥品彼此可能產生非預期的反應。然而，十八反不是絕對的配伍禁忌已成為共識，即宜用與忌用是存在於某個條件下才成立。考量使用風險，我們希望日後反藥組合能經過謹慎評估其使用之必要性，醫者不應忌用之說而放棄不用，同時，不因宜用之論而百無禁忌。
Incompatibility arguments and suggestions on “eighteen incompatible medicaments” of traditional Chinese medicine
Chun-Jen Cheng1,2, Yung-Hung Hsieh1,3, Pin-Shan
Lin1,2, Yi-Yun Lai1, Wen-Pei Tseng4
1Department of Pharmacy, Kuang Tien General
Hospital
2Taichung City New Pharmacist Association
3Hungkuang University
4Graduate Institute of Sports and Health,
National Changhua University of Education
Abstract
This paper reviews the antagonism theory, "eighteen incompatible medicaments" of traditional Chinese medicine, through analysis of their historical documentations. In addition to sorting out the historical evolution, this article also includes the results of experimental and clinical research. We discuss the rationality of these theories from the perspectives of chemical composition, pharmacology, toxicology and clinical response to help medical staff understand the incompatibility arguments and suggestions on "eighteen incompatible medicaments".
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