淺談癌症治療藥物與急性腎損傷

許育瑋、蔡佩芬
戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院藥劑科

摘要

癌症患者除了藥物相關的毒性及其他共病問題外，感染、敗血症與腫瘤溶解症候群(tumor lysis syndrome)也會增加發生急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的可能性。AKI除了會增加癌症患者的罹病率及死亡率外，也會增加全身性化學治療發生毒性的風險，影響癌症治療的進行與治癒率，另外也可能影響患者參與臨床試驗的機會。對於正接受治療的癌症患者，發生AKI時可能需要降低劑量，或是改用其他腎臟安全性較高但療效可能較低的藥物。可惜的是，AKI目前並沒有有效的治療方式，因此早期辨識及預防就顯得格外重要。

關鍵字： 急性腎損傷、Acute kidney injury、AKI

壹、前言

癌症患者會因為藥物相關的毒性及其他共病問題，增加急性腎損傷(Acute kidney injury, AKI)發生的可能性。AKI除了會增加癌症患者的罹病率及死亡率外，也會增加全身性化學治療發生毒性的風險，影響癌症治療的進行與治癒率，另外也可能影響患者參與臨床試驗的機會。對於正接受治療的癌症患者，發生AKI時可能需要降低劑量，或是使用其他腎臟安全性較高但療效可能較低的藥物。可惜的是，AKI目前並沒有有效的治療方式，因此早期辨識及預防就顯得格外重要。

貳、AKI的定義、發生率與嚴重度

一、AKI的定義與分期

依據Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)的指引，若有下列情形之一：(1) 48小時內血清肌酸酐上升≥ 0.3mg/dL (2) 7天內血清肌酸酐上升≥ 1.5倍(3)尿量<0.5mL/kg/h達6小時以上，即可診斷為AKI。此外，KDIGO也依據血清肌酸酐及尿量，將AKI的嚴重度分為3級(表一)¹。

表一 AKI的嚴重度分期¹

二、發生率與嚴重度

癌症患者AKI的發生率及嚴重程度，會因為癌症種類及期別、治療藥物，以及共病的不同而有差異²。癌症患者在1年的整體AKI發生率約在11%~20%之間³，其中又以腎細胞癌(44.0%, 95% CI: 40.5-47.5)、肝癌(33.0%, 95% CI: 28.2-37.8)、多發性骨髓瘤(31.8%, 95% CI: 27.3-36.3)、白血病及後造血幹細胞移植(post-hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)有較高的發生率⁴。至於5年AKI發生率最高的癌別，則分別是骨髓瘤(26.0%)、膀胱癌(19.0%)及白血病(15.4%)；此外，若患者合併有糖尿病(OR=1.89; 95% CI:1.51-2.36)、使用化療(OR=1.61; 95% CI: 1.26-2.05)、顯影劑(OR=4.55; 95% CI:3.51-5.89)、抗生素(OR=1.52; 95% CI:1.15-2.02)，或是低血鈉(OR=1.97; 95% CI:1.57-2.47)時，也會增加AKI的發生機會^3,5。

在嚴重度方面，約有5%的患者在發生AKI的1年內需要使用腎臟替代療法(renal replacement therapy, RRT)。然而，若為重症患者，則會因為AKI的嚴重度及潛在共病的不同，而在腎臟替代療法的使用率上有8~60%的差異³。

參、AKI的危險因子

影響AKI發生的因素非常多元，對這些危險因子的了解在AKI的預防及早期識別上極為重要。癌症患者因為特別容易出現感染、敗血症以及腫瘤溶解症後群、造血幹細胞移植後免疫抑制引起的腎損傷，再加上腫瘤特性等因素，成為發生AKI的高風險族群²。

高齡及女性患者肌肉質量通常較低(血清肌酐酸較低而eGFR較高)且體液量較少(使血中藥物濃度增加)，可能間接導致藥物劑量過高。而低白蛋白血症則會使血中游離態藥物增加，也會提高腎毒性發生的機會。其他在癌症患者上的多種共病(癌症、糖尿病、高血壓等)及多重用藥，或特別有敗血症這類的併發症時，也都會增加AKI發生的風險^3,6。

另外像是利尿劑、ACEI、ARB或NSAID等藥物，會直接或間接對腎臟造成腎前性或腎因性的影響^6,8。而癌症患者常見的高血鈣(特別是在多發性骨隨瘤及鱗狀細胞癌)，則會促使腎臟入球小動脈收縮，導致灌流量不足，也會活化亨利氏環上的鈣敏感受體，造成鈉離子流失導致低血容，增加AKI發生的機會³。

至於化療副作用常見的嘔吐、腹瀉，嚴重時也可能造成體液流失而降低腎絲球過濾率，增加藥物接觸腎小管細胞的時間，導致腎毒性的風險增加。至於急性肝衰竭及嚴重肝硬化則會加重腎前性腎功能異常，也是AKI的危險因子之一^6,7,9。另外若患者發生腫瘤溶解症後群，出現高尿酸、高血鉀、高血磷及低血鈣，亦容易造成腎臟血管收縮、急性腎鈣化症、腎小管損傷及腎小管間質發炎^10,11。至於癌症治療藥物，多數也因為會對腎絲球、腎小管、間質或腎臟微血管等腎臟組織產生不同損傷，一樣是AKI的危險因子¹¹。

肆、常見與AKI有關的癌症治療藥物

化療藥物對整個腎臟(包括腎絲球、腎小管、間質及腎臟微血管系統)都可能造成傷害，因此會導致不同型態的AKI^3,11。臨床的表現從無症狀的血清肌酐酸增加，到需要透析的急性腎衰竭都有¹¹。藥物引起的AKI多數肇因於急性腎小管損傷(acute tubular injury, ATI)、急性間質性腎炎(Acute interstitial nephritis, AIN)，以及各種腎絲球與血管的損傷^3,10。常見與AKI有關的化療藥物如表二。

表二 常見與AKI有關的化療藥物⁷

在癌症患者接觸藥物前若能辨識高危險群的患者，或許可以避免或至少降低腎毒性的發生或嚴重性。預防的策略除了了解並校正病人各項的危險因子外，治療前也須視腎功能調整藥物劑量，並避免使用具腎毒性的藥物組合。當AKI一發生時，即應儘快停止(或降低劑量)問題藥物並給予支持療法，多數可以達到最大的腎功能恢復效果^6,7。

一、雙鹽酸鹽類

雙磷酸鹽類會透過抑制焦磷酸酯合成酶(farnesyl pyrophosphate, FPP)，進而破壞蝕骨細胞對骨質之再吸收作用，常用於治療癌症患者的高血鈣情形¹¹。約有4%以雙磷酸鹽類治療的患者會發生AKI，危險因子包括同時使用腎毒素藥物(如NSAID、cisplatin等)、體能狀況降低及泌尿道腫瘤。發生傷害的機轉包括急性腎小管壞死(acute tubular necrosis, ATN)，以及塌陷性局部節段型腎絲球硬化症合併有明顯的蛋白尿⁸。Pamidronate可能會造成間質性腎炎與塌陷性腎絲球硬化症，zoledronic acid則可能造成急性腎小管壞死與肌酐酸上升，而且zolendronic acid發生腎損傷的風險與輸注的速率及劑量有關¹²；AKI一般發生的比例約在9~24%左右；但若肌酐酸降低25%時，發生率則會上升至42~54%。當腎功能不全時，可以透過降低雙磷酸鹽類的劑量來降低毒性；研究發現，肌酐酸清除率30~60mL/min的患者，zolendronic acid在劑量調降後的AKI發生率，與肌酐酸清除率>60mL/min且使用全劑量的患者並沒有不同(19.4% vs. 20.7%)⁸。

二、傳統化療藥物

傳統化療藥物會經由直接的細胞毒性使細胞凋亡，或是聚集活性氧化物質，造成氧化壓力、損傷粒線體，進而傷害腎小管上皮細胞，造成血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)或ATI等腎臟問題。雖然停止藥物及支持性療法可以改善腎臟的功能，但仍可能有慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease, CKD)的併發症。一般而言，CKD的發生風險會隨著AKI的嚴重度及長短而增加^3,10。

(一) Cisplatin

Cisplatin在臨床上最常見也最重要的腎損傷表現就是AKI，cisplatin引起的AKI可能會持續惡化甚至不可逆；其他的表徵還包括低血鎂、范康尼氏症候群(Fanconi syndrome)及貧血等¹¹。鉑類藥物發生腎損傷的原因，可能是藥物經由直接的細胞毒性，活化細胞凋亡、聚集活性氧化物質，造成氧化壓力、損傷粒線體，進而傷害腎小管上皮細胞³。Cisplatin腎毒性的發生率會因為藥物的劑量、使用頻率，以及是否曾經使用過Cisplatin、是否既存有腎臟損傷，以及是否併用如aminoglycosides、NSAID及顯影劑這些具腎毒性的藥物而有不同。而當cisplatin與bleomycin或gemcitabine併用時，會因為直接的內皮細胞損傷，促使血小板活化而造成TMA¹¹。

以Cisplatin治療的患者約有31.5%會發生AKI，eGFR在一開始降低的中位數為10mL/min/1.73m² (25~75%, -41.5及-23.3 mL/min/1.73m²)。在平均追蹤6年的時間後，多數患者會出現輕微但永久性的eGFR降低，但沒有人出現需要透析的末期腎臟疾病。對於像是有心臟疾病、使用NSAID這類有CKD風險的患者，可考慮以carboplatin取代Cisplatin，以降低AKI的發生風險¹¹。

(二) Methotrexate

Methotrexate(MTX)並不會直接造成腎小管損傷，而是其本身及代謝物沉積在腎小管造成阻塞所致¹²。由於MTX及其代謝物是經由腎臟代謝，因此當AKI發生時，毒性可能蓄積而導致嚴重的毒性。多數MTX腎毒性的特徵為非寡尿性的AKI，而且通常合併有其他終端器官的影響^11,12。MTX的AKI發生率約介於1.8~12%間，而發生的風險與劑量有關，特別在高劑量(>500mg/m²)療法上更為明顯。當MTX濃度超過15umol/L(24小時)、1.5umol/L(48小時)、0.5umol/L(72小時)時，發生AKI的風險會明顯增加。其他的危險因子還包括體液流失、潛在的CKD及酸性尿液。預防的策略包括支持性療法、體液補充、靜脈輸液及尿液鹼化。另外也可以使用Leucovorin來降低MTX的毒性，而Glucarpidase(為carboxypeptidase酵素，可以將MTX快速轉化為非活性代謝物)也是在MTX產生毒性或是發生AKI時的治療選擇^8,11,12。

(三) Gemcitabine

Gemcitabine可能會造成腎臟微血管中的血管內皮損傷，而出現以TMA表現的AKI^7,8,11。Gemcitabine發生TMA的風險與劑量有關，且會因為先前有使用過mitomycin-C而使風險增加。主要的治療方式就是停止gemcitabine的使用⁸。

三、標靶藥物

作用在血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)的抗血管生成藥物(如bevacizumab、axitinitib、sorafenib及sunitinib)，也會造成血管跟腎絲球的損傷。雖然前述這些藥物對腎臟會產生各種影響，但臨床上最常見且與AKI有關的，則是與VEGF相關的TMA，以及與tyrosine kinase相關的局部性腎絲球硬化症(Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)^3,7。

BRAF(b-raf proto-oncogene)是細胞有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)訊息路徑中RAF家族的一員，抑制突變的BRAF可以阻止MAPK訊息路徑異常活化，阻止癌細胞的增生⁶。BRAF抑制劑(vemurafenib及dabrafenib)也可能會出現急性腎小管間質損傷，造成與劑量有關的AKI。BRAF抑制劑造成腎臟損傷確切的機轉並不清楚，可能與有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)的下游路徑受干擾，使腎臟產生缺血性腎小管損傷的可能性增加有關。約80%的患者在停止藥物的使用後可以逆轉AKI的情況^6,7。

四、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑可以活化宿主自身的T細胞活性，增加癌細胞的清除能力。AIN這類藥物對腎臟主要的影響，多數是因為藥物在腎實質內，產生嚴重的發炎性細胞浸潤合併肉芽腫所導致，被認為可能與免疫的過度活化有關。在一個使用免疫檢查點抑制劑發生AKI的研究(n=13)中發現，出現AKI的中位時間約為3個月(21~245天)，而這些患者中有8位出現膿尿、低程度的蛋白尿(中位數：0.48g/g; 0.12~0.98g/g)及血清肌酐酸升高(中位數: 4.5mg/dL；3.6~7.3mg/dL)的情形。而當合併CTLA-4及PD-1免疫檢查點抑制劑治療時，發生AKI的比例(4.9%)則又高於單一藥物治療的病人(ipilimumab 2.0%、nivolumab 1.9%、pembrolizumab 1.4%)。此外，在這些發生AKI的13位患者中，有12位出現AIN，其中1位還有TMA的情況，其中10位AIN患者以類固醇治療後，有9位的腎臟功能能達到完全(n=2)或部分(n=7)恢復。然而即便使用類固醇，仍有4位患者需要進行透析，但其中只有2位需要長期透析。至於未以類固醇治療的2位AIN患者在腎功能上則沒有任何改善⁶。

伍、結論

AKI的發生原因複雜且多元，而癌症患者又是發生AKI的高風險族群，AKI發生後也會增加癌症患者的罹病率及死亡率。然而，AKI的治療方式有限，多數僅能將問題藥物的劑量降低或停用；因此，臨床人員對AKI在癌症患者的發生原因及危險因子應有一定的了解與認識，才能及早辨別與介入，採取如補充適當體液、強迫利尿或支持性療法等措施來預防¹¹，以降低癌症患者發生AKI的機會。

Nephrotoxicity of anticancer treatment-Acute kidney injury

Yu-Wei Hsu, Pei-Fen Tsai
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital

Abstract

In addition to drug-related toxicity and other comorbidities, infection, sepsis and tumor lysis syndrome also increase the possibility of acute kidney injury in cancer patients. When AKI occurs in patients with cancer, it is associated with significant morbidity and mortality, increases the risk of toxic effects from systemic chemotherapy, and would exclude patients from potentially beneficial clinical trials.

For cancer patients undergoing curative treatment, dose reductions or change into alternative regimens that have better renal safety property but lower efficacy may needed when AKI occurs. Unfortunately, no effective therapies for AKI exist, both prevention and early recognition are critically important.

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