預防cisplatin引起的腎毒性

吳書能、劉臣恩、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院 藥學部

摘要

Cisplatin是可用於多種不同癌症的化學治療藥物。腎毒性是cisplatin的主要劑量限制性毒性。Cisplatin腎毒性的表現，最常見為腎功能不全。Cisplatin治療劑量的累積、頻率、病人年齡、女性、吸菸、低白蛋白血症及腎功能不全的病人會增加腎毒性的發生。腎毒性的臨床症狀包括血清肌酸酐、血中尿素氮濃度升高及尿液中可能含有葡萄糖和少量蛋白質，表示近端腎小管功能損傷。

補水治療(hydration)在過去研究已證實可降低cisplatin引起的腎毒性。然而缺乏足夠的證據確定補水治療的劑量與持續時間。利尿劑部份，目前尚無研究支持furosemide可預防cisplatin相關的腎毒性。若使用高劑量cisplatin(100mg/m²)的病人，mannitol可以作為預防腎毒性的選擇。

本文將討論cisplatin引起腎毒性的臨床特徵，危險因素和預防cisplatin腎毒性的方法。期望提供醫療團隊作為臨床治療的參考，以提升cisplatin治療的安全性。

關鍵字： cisplatin、nephrotoxicity、hydration、腎毒性

壹、前言

Cisplatin是廣泛使用的化療藥物，作為頭頸癌、睾丸癌、非小細胞和小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌等化學治療方案的藥物選擇。臨床使用的副作用包括耳毒性、胃毒性、骨髓抑制和過敏反應，其中腎毒性是最常見及影響cisplatin使用劑量的副作用¹。Cisplatin誘導的腎毒性與腎血管阻力增加(kidney vascular resistance)及近端腎小管細胞的組織損傷相關，使腎血流減少、腎缺血性損傷(ischemic injury)，導致腎小球過濾率(glomerular filtration rate, GFR)下降²。

最常見且嚴重的臨床表現是急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)，發生比例約為20％至30％左右¹。過去數十年，補水治療(hydration)及利尿劑(diuretics)經常與cisplatin併用以減少腎毒性的發生。然而補水治療的劑量、輸注時間、利尿劑的使用在不同的治療方案間未有統一的證據³。考量cisplatin在癌症治療的廣泛性，因此預防cisplatin導致的腎毒性是臨床上重要課題。本文將回顧cisplatin引起腎毒性的臨床症狀、風險因子，腎毒性的評估方法及預防方法，以提供臨床醫療人員治療參考。

貳、cisplatin引起腎毒性的臨床症狀、風險因子¹

過去的回溯性研究顯示cisplatin引起的AKI與治療劑量相關，且腎毒性的發生率隨累積劑量而增加。腎毒性經常在cisplatin給藥數天內發生，臨床症狀包括血清肌酸酐(serum creatinine, SCr)、血中尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)濃度升高及尿液中可能含有葡萄糖和少量蛋白質，表示近端腎小管功能損傷。另外也經常有電解質不平衡的現象，特別是低血鎂症(hypomagnesemia)常見於反覆使用cisplatin後或cisplatin劑量大於50mg / m²的病人。

Miller綜合多篇臨床研究，探討與cisplatin腎毒性相關的危險因子(risk factors)。腎毒性隨給藥劑量、給藥頻率、累積劑量、女性、高齡病人、吸菸者、低白蛋白血症等，增加發生風險。另外，預期已有腎功能不全的病人會增加AKI的風險，進行臨床研究時經常將AKI列為排除條件，因此在慢性腎病病人引起腎毒性的數據反而有限。再者，病人的共病症或併用藥物，例如aminoglycoside抗生素、非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)都可能增加腎毒性的風險，臨床評估時皆須列入考慮。

參、臨床上評估cisplatin引起腎毒性的方法

多數的臨床研究排除血清肌酸酐(serum creatinine, SCr)>1.5mg/ dL或肌酸酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<50mL/ min的病人。且不同研究評估腎毒性的方法不一致，表一中列出常見的方法及毒性定義³。常見不良事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)是美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)公布的接受癌症治療的病人器官毒性嚴重程度的標準化定義⁴。RIFLE(Risk, Injury, Failure, Loss, and End-Stage)是由腎臟科及急重症醫師組成的急性透析品質創始小組(Acute Dialysis Quality Initiative group, ADQI)所制訂的AKI定義⁵。根據Kim等人研究分析腎小管損傷的生物標的的成果，其中尿液NAG(Nacetyl-beta-D-glucosaminidase)可能是識別糖尿病腎臟病的早期標的物⁶。

表一、臨床研究中常見用以評估腎功能不良的方法³

肆、預防cisplatin腎毒性的方法

Cisplatin誘導的腎毒性通常在開始治療後數天內出現⁷，表二為預防Cisplatin腎毒性的方法，相關原理於以下逐一論述。

表二、預防cisplatin腎毒性的方法

一、補水治療(hydration)

Sasaki等人的研究指出，由於游離態的cisplatin(free cisplatin)會引起腎毒性，因而縮短其和腎小管接觸時間有助於降低腎毒性⁸。Duffy的綜合評論中提到，補水治療(hydration)能夠加速cisplatin的排泄、縮短半衰期，降低藥物在尿液中的濃度與通過近端腎小管的時間，因而預防或降低腎毒性的發生³。

傳統的補水(traditional hydration)通常是在住院期間進行的，在多天內補充5,500~6,300ml的輸注液；短期補水(short hydration)通常是在門診進行的，在cisplatin治療當天補充約1,750~4,200ml³。

多數臨床研究顯示，接受傳統或短期補水，腎功能或腎毒性沒有統計學上的顯著差異³；然而根據2016年Sakaida的研究，傳統補水的SCr升高的比率明顯高於短期補水⁹。另外，接受傳統補水和短期補水的病人，根據CTCAE在腎臟毒性方面沒有觀察到明顯差異⁷。

此類比較傳統與短期補水的臨床研究，多數為回顧性研究，可能因收案地點(住院/門診)，不同癌別cisplatin治療劑量不同，各研究間對補水量或治療流程的設定差異大，腎毒性評估方法的定義不同，研究收案時間長(化學治療療程更新，傳統補水與短期補水的收案期間是療程更新前後不同年份)等因素，皆可能影響研究結果。

比較傳統與短期補水的臨床研究結果，有效性部份缺乏一致的證據，安全性部份無特殊紀錄。雖然補水治療的適當劑量和持續時間尚無明確證據，但補水治療對於預防cisplatin的腎毒性仍是建議的選項。

二、利尿劑(diuretics)

過去主要使用補水治療與利尿劑一起改善cisplatin的腎毒性。利尿劑的選擇主要為滲透性利尿劑或mannitol。Morgan等人的回顧性研究探討接受cisplatin治療的病人是否使用mannitol發生AKI的差異。研究結果顯示未接受mannitol比有接受mannitol，腎毒性的風險增加2.6倍(odds ratio, OR=2.646, 95% CI=1.008-6.944, p=0.048)；使用高劑量的cisplatin，腎毒性的風險增加11.5倍(OR=11.494, 95% CI=4.149-32.258, p<0.0001)¹⁰。Mannitol可降低腎臟中cisplatin的濃度，是潛在的腎臟保護機制，然而mannitol可能會使病人過度利尿，導致脫水。目前僅在使用高劑量cisplatin(100mg/m²)的病人，建議作為預防腎毒性的選擇³。

Ostrow等人的研究，在使用高劑量cisplatin(100mg/m²)的病人治療前給予furosemide 40mg，與輸注cisplatin六小時後使用mannitol 37.5g，兩組病人的SCr、CrCl或腎毒性無顯著差異，兩種利尿劑呈現相似作用¹¹。Muraki等人比較兩種預防cisplatin腎毒性的藥物療程(舊/新療程)，探討影響腎毒性發生的主要因素。舊療程為補水、mannitol、furosemide，新療程為補水、mannitol、補充鎂離子(沒有furosemide)。研究結果顯示補充鎂離子跟mannitol是預防腎毒性的獨立影響因子(hazard ratios, HR =0.232, 95% CI 0.055-0.986, p=0.039)¹²。除非病人的體液過量(fluid overload)，否則目前缺乏足夠的證據支持furosemide用來預防cisplatin的腎毒性¹³。

三、其他補充劑(supplementation in hydration regimens)

Cisplatin可能導致電解質快速流失引起低血鎂等⁷，鎂離子流失可能增加cisplatin的腎毒性，因而建議補充鎂，以減少腎小管損傷。鎂可經由靜脈補充、口服補充或做為補水治療的併用藥物。

Oka等人的前瞻性隊列研究，比較三種不同的療程：無鎂的大容量補水(2011/12~2012/12)、鎂補充的大容量補水(2012/12~2013/7)、鎂補充的少容量補水(2013/7~2013/10)，使用多變數分析(multivariable analysis)探討主要影響因素。研究結果顯示，cisplatin治療前給予鎂的補充劑，有助於CrCl升高、SCr降低，穩定腎功能。多變數分析結果缺乏鎂補充及少量補水都是CrCl降低的獨立影響因子¹⁴。其他高張性食鹽水，口服補水和其他補充劑(例如glutathione)的使用目前缺乏顯著有效的證據⁷。

四、臨床建議

探討預防cisplatin引起腎毒性的文獻多為前瞻性或回顧性研究，整體文章證據品質偏低，再者，研究中可能未考慮其他藥物對腎毒性的影響⁷。以現有的臨床證據，補水治療對於預防cisplatin的腎毒性是必要的，但補充劑量與持續時間缺乏明確的證據。另外，補充鎂離子與mannitol可能可以幫助維持腎功能，減少成人在使用cisplatin引起的腎毒性；在兒童的證據有限，尚不建議使用³。

伍、結論

腎毒性是cisplatin主要劑量限制的副作用。Cisplatin治療前中後期進行補水治療是必要的預防，利尿劑或其他補充劑效果目前都缺乏足夠的證據支持^3,7。已有慢性腎病的病人考慮降低cisplatin治療劑量或改用其他藥物，以降低可預防的風險。Cisplatin治療時應避免同時服用其他潛在的腎毒性藥物，早期發現腎毒性的發生，以提升臨床治療的安全^{3, 7}。

Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity

Shu-Neng Wu, Chen-En Liu, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University

Abstract

Cisplatin has been used as a chemotherapeutic agent to treat many different cancers. Nephrotoxicity remains the primary dose-limiting toxicity of this treatment. The most important manifestation of cisplatin nephrotoxicity is renal impairment. Cumulative doses and treatment frequency of cisplatin, patient age, female gender, smoking, hypoalbuminemia, and renal insufficiency may increase the incidence of nephrotoxicity in patients. Clinical symptoms of nephrotoxicity include an elevated concentration of serum creatinine or blood urea nitrogen and possible presence of glucose and a small amount of protein in urine, indicating impairment of proximal tubular function.

Hydration has been shown to decrease cisplatin nephrotoxicity in patients. However, the amount, duration, and timing of hydration for patients cannot be determined from the limited evidence. About diuretics parts, research does not currently support the administration of furosemide to prevent cisplatin-related nephrotoxicity. Mannitol may be an option for the prevention of nephrotoxicity in patients treated with a high dose of cisplatin (100mg/m²).This article will discuss the clinical characteristics of cisplatin nephrotoxicity, risk factor and prevent cisplatin nephrotoxicity. To be able provide medical health team, and enhance the safety of cisplatin.

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