正確使用細辛
王芬郁1、郭姮均1、郭家瑜2
1高雄長庚紀念醫院中藥局、2高雄市立鳳山醫院護理部
摘要
細辛別名小辛、細草、少辛。首見《神農本草經》，屬上品，味辛、性溫，歸心、肺、腎經，功效祛風散寒，通竅止痛，溫肺化痰。宋《本草圖經》曰：「其根細而其味辛故名」。藥用部位根，主治風寒感冒、頭痛、牙痛、鼻淵、風濕痹痛、痰飲咳喘。在臨床中，因對古訓「細辛不過錢」有偏頗的理解，造成細辛在劑量運用上的疑慮，甚至影響臨床療效。
本文探討細辛的來源、「細辛不過錢」的本草考證、藥理作用、用法用量，包含治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)推薦方劑：清肺排毒湯中細辛劑量的合理性，介紹含細辛方劑的區別與應用，以及不良反應的討論，提供臨床正確使用方式以確保民眾用藥安全。
關鍵字： 細辛不過錢、單用、馬兜鈴酸、黃樟醚、清肺排毒湯
壹、細辛基源
根據台灣中藥典記載細辛為馬兜鈴科多年生草本植物，有北細辛(Asarum heterotropides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag)、華細辛(Asarum sieboldii Miq.)、漢城細辛(Asarum sieboldii Miq.var.seoulense Nakai)乾燥根。《中國藥典2005年》規定，含揮發油不得少於2％，北細辛含揮發油3％，華細辛通常含揮發油2.75％，漢城細辛通常含揮發油2.21％，《台灣中藥典三版》規定，揮發油不得少於1.0％1。
貳、細辛歷史沿革
細辛收載於多本古代本草經典文獻，關於「細辛是否有毒」，綜觀歷史典籍發現，唐及唐以前皆認為「無毒」，一直到南宋陳承《本草別說》中，首次提出「若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞不通者死」。後代本草著作均記載陳承對細辛使用量的描述2。(註：「單用」指單味藥物使用，「用末」是指將細辛磨成粉使用。)南宋陳承紀錄的細辛致死劑量與細辛的使用劑型和方式有關，也就是「單用」和「用末」，會有不良反應產生。後人在流傳時忽視了具體使用方式和不同劑型，李時珍《本草綱目》中將「半錢匕」記載為「一錢」，但因其在描述前明確寫有「承曰」，故懷疑此處為傳抄有誤，且標注「無毒」。但是明代以後大多本草中均延用這一說，漸而形成了「細辛不過錢」的古訓2。
動物實驗發現，單獨用過錢的細辛在沒有經過炮製下，研磨成粉管灌食小鼠，發現小鼠有呼吸困難、抽蓄、煩躁等毒性反應。(註：一錢等於3.75公克。)2015 年版《中國藥典》未說明其毒性，但在《中華本草》中描述其有小毒，而《台灣中藥典》僅記載單用本品慎勿過量。總而言之，單用細辛做成丸、散劑直接吞服，應牢記「細辛不過錢」的準則。
參、細辛的藥理
細辛根部主要含methyleugenol、黃樟醚(safrole)、3,5-dimethoxytoluene、elemicin、pentadecane、eucarvone、β-pinene、α-蒎烯(α-pinene)、N-isobutyl-dodecatetraeneamide等揮發油成分。另有kakuol、左旋細辛脂素(l-asarinin)、l-sesamin、stearic acid、β-sitostero1、tetradecane、daueostero1及去甲烏藥鹼(higenamine)等非揮發性成分。其中Methyleugenol具有鎮咳祛痰、鎮痛和麻醉的作用，Asarinin有抗病毒和抗結核桿菌的作用。
細辛是有毒性跟副作用，須慎用，僅用根部，可能與黃樟醚(safrole)及微量馬兜鈴酸(aristolochic acid)有關。研究指出馬兜鈴酸有較強的腎毒性與致癌作用，其中細辛的花、葉、莖的馬兜鈴酸的含量大於1.0ppm，因此《台灣中藥典三版》中記載，細辛藥用部位是根，這點藥師在現場入庫驗收藥材時應特別注意。
總結，臨床應用時切不宜長期使用，一般細辛建議不可使用超過1~2週，尤其是肝腎功能不全者當忌用或慎用3。
2017年，Sci Transl Med發表了一篇名為《馬兜鈴酸及其衍生物在臺灣和整個亞洲廣泛與肝癌有關》的文章，引起巨大爭議。研究對兩星期小鼠腹腔注射馬兜鈴酸I，發現馬兜鈴酸直接導致肝癌，推測一旦接觸馬兜鈴酸，可能引起DNA突變，推測是人類肝癌的主要危險因素之一4，2002年世界衛生組織(WHO)國際癌症研究機構也將馬兜鈴酸I列為潛在的致癌物質。因此細辛含有馬兜鈴酸將引起安全上的疑慮，但是這只是對於小鼠的馬兜鈴酸I實驗，用在成年小鼠和大鼠的實驗中並未發現肝癌，如此差異有待進一步的研究證明馬兜鈴酸與肝癌是否有直接關係，但是《台灣中藥典三版》規定，不得檢出馬兜鈴酸。
肆、細辛的用法用量
細辛用量問題歷來已久，「細辛不過錢」長期影響臨床用藥，到底細辛的合理用量是多少一直存有爭議。有動物實驗用雌、雄大鼠管灌馬兜鈴酸(含77.24%的馬兜鈴酸I，21.18%的馬兜鈴酸II)的半數致死量(median lethal dose, LD50)分別為183.9、203.4mg/kg，也就是馬兜鈴酸I的LD50分別為142.04、157.11μg/g。另外，在探討細辛的腎毒性和劑型、劑量之間的相關性實驗中，對大鼠投與水煎劑，劑量相當於60kg的成人每天使用細辛158.4g及31.7g，結果發現並未產生腎組織損傷。
目前臨床治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)，推薦的方劑有清肺排毒湯，它是根據《傷寒雜病論》組成的複方，(註：清肺排毒湯有麻杏甘石湯、射干麻黃湯、五苓散、小柴胡湯、橘枳薑湯等方劑)，COVID-19病患引起咳嗽、咳逆、肺寒痰等症狀時是用射干麻黃湯治療(註：射干麻黃湯的組成：款冬花、射干、紫菀、麻黃、細辛、半夏、五味子、生薑、大棗)。其中細辛劑量用到6g，分析毒性及用法用量，參考歷代經典醫書及臨床常用劑量5~15g，結合清肺排毒湯的治療效果，認為細辛用量不必拘泥於「不過錢」之說。治療新型冠狀病毒肺炎使用清肺排毒湯中，細辛劑量6g是合理的5。
總結，細辛用量在不必拘泥於「不可過錢之說」，煎煮時間根據使用劑量合理結合配伍藥物，從而確保細辛的用藥療效。
伍、含細辛衍生方劑的異同
根據台灣中藥典所記載的中藥基準方200方1，整理臨床常用含細辛方劑的名稱、組成、功能、主治的比較，如表一、表二、表三。
表一 臨床常見含細辛方劑於外感風寒的應用1
表二 臨床常見含細辛方劑於風濕痹痛止痛的應用1
表三 臨床常見含細辛方劑於溫肺喘咳、利水消腫的應用1
陸、討論
配伍是影響細辛功效發揮的主要因素，包含劑型、劑量、用法等因素。研究指出，細辛與麻黃、防風、川芎等配伍時，可以發揮散寒祛風的作用，用的劑量一般較小，湯劑為主；與五味子、乾薑、桔梗等配伍可以有溫肺化飲功效，用量偏大且多使用湯劑；與防風、白芷併用，用量是小劑量製成丸劑或膏劑，外用可以通竅；與肉桂、花椒、附子合用可發揮止痛功能，一般是中等劑量做成散劑外用，也有內服情況。最終影響細辛藥效發揮功能的主要因素就是配伍6。
分析細辛的藥效來自於揮發油甲基丁香酚、黃樟醚、欖香素等3種成分。進一步研究發現，毒性成分主要為黃樟醚，有呼吸麻痹作用，進而致死。但當細辛入湯劑煎煮時，因揮發油受熱易揮發，其毒性成分也會降低。研究表明：細辛煎煮5、10、20、30、60分鐘，其揮發油損失率分別為30%、38%、55%、66%、74%，煎煮時間延長，揮發油損失增加，中毒率降低。一般細辛散劑應控制在每日3g以下的用量，而在湯劑中，細辛常規劑量為5~15g，治療風寒痹症時建議要加重細辛劑量，必須過錢才能發揮治療效果，建議至少6g，甚至20g。該劑量使用並未發現任何不良反應，但是煎煮時間要拉長，才可降低毒性、增加療效。
2013年，某教學醫院曾經發生細辛的中藥不良反應案例，當時醫師堅持細辛2錢煎煮，病人服用後發生噁心、嘔吐等不良反應症狀，歸咎發生原因是細辛的煎煮時間不夠長(當時細辛是後下煎煮時間5分鐘，註：後下指第二次煎煮其他藥材完成前5~10分鐘才放入後下藥材)，所以才產生細辛藥物不良反應。理論上細辛是可以過錢的，但是煎煮時間要增長、使毒性揮發油降低其毒性。研究細辛的半致死劑量LD50為37.6977g/kg，必須增加煎煮時間來降低甲基丁香酚及毒性成份黃樟醚的含量，增加有效成分細辛脂素。
《本草新編》：「細辛，只可少用而不可多用，亦只可共用而不可獨用，多用則氣耗而痛增，獨用則氣盡而命喪。」細辛可以「單用」嗎？歷代本草很少單用研磨，多與其他藥物配伍，煎煮使用。綜上所述，細辛的毒性成分馬兜鈴酸及黃樟醚與用藥部位、產地、劑型、煎煮時間、炮製及保存、配伍等均有關，臨床上要審慎選擇使用劑型、劑量、合理的煎煮時間和配伍藥物，才可以降低毒性，保障其用藥安全。
柒、結論
依據《台灣中藥典三版》記載，細辛有北細辛、華細辛、漢城細辛三個品種。但是本草考證中，華細辛、遼細辛(北細辛)才是為正品，並沒有詳細記載到漢城細辛7，比較3種細辛急性毒性大小的強度有區分：散劑為北細辛＞華細辛＞漢城細辛；水煎劑為漢城細辛＞華細辛＞北細辛，因此，運用細辛時，尤其在製作藥丸、散劑時，要特別注意北細辛用量要比其他兩種小8。但在臨床實際工作中，各地也會以細辛屬中其他一些植物入藥，如大花細辛、花葉細辛、圓葉細辛等，其揮發油含量基本都低於正品，在使用這些非正品時，所需劑量上也會相差甚多，這也是許多醫方典籍記載中，細辛劑量相差甚多的重要原因之一，所以鑑別飲片時還是要多加留意是否為正品。
細辛揮發油2.7%~3.0%，鑒於有效甲基丁香酚(占60%)和毒性成分黃樟醚(占8%)，建議煎煮30分鐘以上，利用加熱方式使黃樟醚含量下降，降低毒性。另外，現代藥局在煎煮藥材時，大多使用高壓煎煮機，在煎煮過程中多數不放氣，揮發成分不易蒸發，細辛若是過錢，可能會有產生不良反應之疑慮9。
無論從歷代文獻還是現代藥理，可以發現「細辛不過錢」主要針對的是單用細辛入丸、散劑，若是入湯劑，其劑量、煎煮時間只要運用得宜，劑量可以大於3g，不用拘泥於「細辛不過錢」。
總結來說，細辛的正確使用方式應遵照《台灣中藥典三版》的規定用量1~4g，單用本品慎勿過量，臨床建議用水煎劑，不應磨粉內服；若單用粉末、丸、散劑直接吞服，應牢記「細辛不過錢」之警語，不宜超過3g，以確保用藥安全。使用時注意事項應提示細辛單用、獨用時要特別謹慎，不可貿然多用久服。細辛入湯劑不宜超過6g，細辛地上部分含馬兜鈴酸的量遠遠大於地下部分，所以禁用地上部位，入庫驗收藥材時要選擇優質藥材，以根入藥，煎煮時間至少30分鐘以上且避免超過120分鐘，以免有效成分消失10。
Use AsarumRoot Properly
Fen-Yu Wang1, Heng-Chun Kuo1, Chia-yu Kuo2
1Department of Chinese MedicinePharmacy,
Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
2Nursing Staff, Nursing Department, Kaohsiung
Municipal Feng-shan Hospital
Abstract
Asarum alias Xiaoxin, Fine grass, Shaoxing.For the first time, "Shen Nong's Herbal Classic" belongs to the top grades. It is spicy, warm, and replenishes the heart, lung and kidney.The "Book of Sketches" of the Song Dynasty said "the roots are thin and the taste is so spicy". The roots of the medicinal parts are mainly treating colds, headaches, toothaches, rhinochis, rheumatism, phlegm and cough.In clinical practice, due to the misunderstanding of the ancient training "Doses of Asarum Root do not exceed one mace", it caused doubts on the use of Asarum dosage and even affected the clinical efficacy.This article explores the source of Asarum," Doses of Asarum Root do not exceed one mace" herbal research,pharmacological effects,analysis of Asarum toxicity, usage and dosage,Contains therecommended prescription for the treatment of new corona virus pneumonia (corona Virus disease 2019, COVID-19): The dosage of asarum in Qingfei Paidu Decoction is reasonable,introduce the difference and application of asarum-containing prescription and discussion on adverse reactions and instructions about how to take medicine can ensure safe and effective clinicaluse of asarum.
參考資料：
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