Clopidogrel與氫離子幫浦抑制劑的藥物交互作用

許捷茜、雷青熒、陳惠玉
林口長庚紀念醫院藥劑部

摘要

Clopidogrel通常與aspirin合併使用作為支架植入術後預防血栓的形成，雙重抗血小板藥物治療會增加腸胃道出血的風險，因此臨床上經常會併用可以抑制胃酸分泌的藥物，如氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)來降低腸胃道出血的風險。但是clopidogrel和PPI之間存在潛在的交互作用，因兩者是透過相同的cytochrome P450 (CYP)酵素代謝的，其中以CYP2C19最為重要。兩者間的藥物交互作用一直有所爭議，美國食品藥物管理署(FDA)也因此不斷修改clopidogrel與PPI合用的警訊內容。在最新的統合分析中，以服用clopidogrel期間有無併用PPI是否會增加病人發生心血管事件風險來評估交互作用，結果顯示沒有明確的因素能夠證明併用PPI和clopidogrel會增加病人發生心血管事件的風險，但仍需要更多的臨床對照試驗來證明。對於有高出血風險的病人，併用PPI和clopidogrel能預防腸胃道出血的益處遠大於發生重大心血管事件的風險。因此建議在併用的同時，可以選用不會影響clopidogrel代謝的PPI藥物，如此便能將藥物交互作用的風險降低，並將臨床治療效益最大化。

關鍵字： Clopidogrel、PPI、CYP2C19、藥物交互作用、氫離子幫浦抑制劑

壹、前言

急性冠狀動脈症候群(不穩定心絞痛與急性心肌梗塞)與缺血性心臟病接受支架植入治療的病人，抗血小板藥物在治療上扮演著重要的角色。健保規定置放金屬或塗藥支架、施行藥物釋放型冠狀動脈氣球導管者或已發作之急性冠狀動脈症候群而住院的病人，clopidogrel得與aspirin合併使用，然而雙重抗血小板藥物治療會增加腸胃道出血的風險，因此臨床上常會併用能夠降低胃酸分泌的藥物，其中又以氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)最常使用。但有文獻指出，PPI與clopidogrel之間存在潛在的交互作用，會降低clopidogrel的抗血小板效力，進一步影響病患發生心血管事件的風險。究竟這樣的交互作用在臨床上的影響及考量為何，是本篇文章探討的重點。

貳、Clopidogrel簡介

一、藥理分類

Clopidogrel屬於thienopyridine衍生物，抑制腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)與血小板上的ADP P2Y12受體結合，使醣蛋白受體複合物(Glycoprotein IIb/IIIa receptor complex)無法被活化，進一步抑制血小板凝集，此為不可逆的抑制作用，clopidogrel停藥後仍會持續影響血小板的凝集作用（血小板生命週期約7至10天）¹。

Clopidogrel為一前驅藥(prodrug)，胃腸道吸收後約有85%被酯酶(esterases)代謝為非活性代謝物，其餘15%在第一階段經由CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19代謝為2-oxo-clopidogrel，再經第二階段 CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4氧化轉變成活性代謝物，才能產生抑制血小板的作用²。在兩階段代謝過程中，CYP2C19扮演著重要的角色。(圖一)

圖一 Clopidogrel代謝途徑³

二、美國食品藥物管理署(FDA)核可的適應症⁴

1. 急性冠狀動脈症候群(Acute coronary syndrome)

A. ST節段上升型心肌梗塞(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)

B. 不穩定心絞痛(Unstable angina)

C. 非ST節段上升型心肌梗塞(Non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)

2.缺血性中風( Ischemic stroke)

3. 腦中風(Cerebrovascular accident)

4. 周邊動脈硬化疾病(Peripheral atherosclerotic disease)

三、為何需與氫離子幫浦抑制劑併用

Clopidogrel常見的副作用為腸胃道出血的風險增加，因此臨床上經常會併用可以抑制胃酸分泌的藥物來降低腸胃道出血的風險。

美國心臟學會(ACCF/ACG/AHA)在2010年提出，為了降低腸胃道出血的風險，建議有上消化道出血病史或有多重風險因子(如：高齡、同時服用warfarin、類固醇或NSAIDs或是有幽門螺旋桿菌感染)的病人進行雙重抗血小板藥物治療期間可以併用PPI⁵。2017年歐洲心臟協會(ECS)的治療指引也建議有腸胃道出血病史的病人及多重出血風險的病人，在服用雙重抗血小板藥物期間併用PPI(實證等級I/B)⁶，作為胃部的保護。

參、PPI與cytochrome P450(CYP)酵素

現有的PPI大都是透過肝臟中CYP2C19和CYP3A4代謝成非活性代謝物，rabeprazole則是經由非酵素的方式代謝。五種不同PPI (omeprazole、esomeprazole、pantoprazole、lansoprazole、rabeprazole)抑制人體四種CYP酵素(CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和 CYP3A4)的強度及專一性不同：lansoprazole是體外最強的CYP2C19抑制劑，其次是omeprazole和esomeprazole。Pantoprazole抑制CYP2C19的強度最弱，但是抑制CYP2C9和CYP3A4的強度卻比其他PPI高出兩倍以上。Rabeprazole主要是經由非酵素的方式代謝，較其他PPI有較少的藥物交互作用¹。

Clopidogrel和PPI之間的潛在的交互作用機制，包括透過相同的CYP酵素(CYP2C19)代謝及PPI抑制轉變clopidogrel成活性代謝產物的酵素，使得體內clopidogrel活性代謝物的濃度下降，因而影響clopidogrel的療效。

對於clopidogrel轉變成活性代謝物最關鍵的酵素為CYP2C19，因此CYP2C19對clopidogrel的影響是後續研究探討的重點。

體外直接抑制CYP2C19的能力，以lansoprazole最強，但在臨床上lansoprazole被觀察到抑制CYP2C19的效果卻沒有omeprazole來得明顯。一篇關於omeprazole、esomeprazole、R-omeprazole、lansoprazole和pantoprazole對CYP2C19抑制機制研究，當中確定了lansoprazole及pantoprazole藥物本身即可抑制CYP2C19，是屬於直接抑制劑 (direct-acting inhibitor)，且是可逆的，兩者半衰期短，因此臨床上對clopidogrel不會產生顯著的影響。但omeprazole和esomeprazole在體內NADPH輔酶誘導下，在較低的濃度下即可產生CYP2C19抑制作用，且是不可逆的，此為代謝依賴型抑制劑(metabolism-dependent inhibitors, MDIs)，這些結果對於omeprazole及clopidogrel臨床的交互作用有重要的影響 ⁷。

肆、美國食品藥物管理署(FDA)對clopidogrel與PPI合用提出警訊的過程⁸

一、2006 Gilard et al.⁹

提出clopidogrel和omeprazole間會產生藥物交互作用的疑慮，其研究結果指出兩者併用後會降低clopidogrel的效力。

二、2008 Gilard et al.¹⁰

根據一項收錄124名病患的雙盲試驗，以血管擴張刺激磷蛋白的磷酸化試驗(vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation test)檢測血小板功能，結果顯示omeprazole會顯著抑制clopidogrel的療效。

三、2008 Pezalla et al.; 2009 Ho et al.; 2009 Juurlink et al.; 2010 Kreutz et al.²

一些觀察性研究與體外試驗的結果相符，顯示clopidogrel和PPI的併用治療會升高病人發生心血管副作用的風險。

四、2009.01 FDA

美國食品藥物管理署(FDA)發布了一項關於clopidogrel安全性的早期警訊(Early Communication)，但此時藥品仿單未作更動。

五、2009.09 O'Donoghue et al.¹¹

O'Donoghue等人的研究顯示併用clopidogrel和PPI，不會增加心血管疾病的風險。

六、2009.11 Laine et al.²

其研究結果與O'Donoghue等人得到相似的結論。

七、2009.11.17 FDA

1. 根據clopidogrel製造商自行公布的研究結果，FDA發布一項安全警訊，說明當omeprazole與clopidogrel併用時會將clopidogrel的抗血小板效力降至一半，因此需要避免將兩者併用。

2. 在FDA發布警訊後，藥品的仿單也加上此藥物交互作用的警語。

八、2010.10 COGENT [Clopidogrel and Optimization of Gastrointestinal Events]¹²

一篇臨床的前瞻性研究分析clopidogrel與omeprazole之間的藥物交互作用。作者的結論為clopidogrel與omeprazole之間沒有明顯的心血管交互作用，但其研究結果仍不能完全排除併用PPI可能造成臨床上發生心血管事件的風險。

九、2010.10 FDA

FDA在2010年10月更新此項安全警訊，說明本警訊特指omeprazole和clopidogrel之間的交互作用，因為並非所有的PPI都會對CYP2C19酵素產生相同的抑制效力，因此除了omeprazole以外的PPI藥物都可以與clopidogrel併用。其中，pantoprazole抑制CYP2C19的效力極弱，建議作為omeprazole的替代藥物。

十、2012.10 Clopidogrel labal¹³

FDA修改藥品仿單，建議「避免」將clopidogrel和omeprazole、esomeprazole併用。可以考慮使用其他弱的CYP2C19抑制劑或沒有抑制酵素作用的藥物，如dexlansoprazole、lansoprazole或pantoprazole，以免影響clopidogrel轉換成活性代謝物。

伍、 氫離子幫浦抑制劑影響clopidogrel作用的臨床實證²

2018年Demcsák A等人發表服用clopidogrel期間有無併用PPI是否會增加病人發生心血管事件風險的系統性回顧與統合分析(meta-analyses, MA)，此篇聚焦在過去研究PPI併用clopidogrel在CV結果之差異並尋求可能的解決方案。以PICO的模式(P：病人服用clopidogrel，I：病人接受PPI治療，C：比較病人未接受PPI治療，O：心血管風險的結果)搜尋2009~2016期間PubMed、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials等電子資料庫相關的人體試驗，收入研究的準則為隨機或觀察性研究，病人>18歲，接受clopidogrel的治療；必須有PPI及非PPI之比較，要有確切的病人數，研究的數據必須包含重大心血管事件(major adverse cardiac event, MACE)、心肌梗塞(myocardial infarction, MI)和心血管死亡(CV death)至少一項。符合收納準則共有10篇隨機對照試驗和17篇觀察性研究(其中16篇是世代研究)。病人數為156,823人，有63,756人併用PPI和clopidogrel、99,910人單獨服用clopidogrel。在此統合分析中併用的PPI藥物包括omeprazole、esomeprazole、pantoprazole、rabeprazole和lansoprazole。

統合分析的結果由三大項目來評估，數據包含MACE 23篇共127,695人，分析結果顯示服用PPI的組別發生MACE的風險顯著較高(RR=1.22, 95% CI=1.06~1.396, p=0.004)，但僅在非隨機研究有此現象(觀察性研究：RR=1.26, 95% CI=1.09-1.46, p=0.002；RCTs：RR=0.99, 95% CI=0.76-1.28, p=0.93)。PPI個別分析顯示clopidogrel是否與omeprazole併用，無顯著差別(RR=0.8, 95% CI=0.50-1.28, p=0.35)，與esomeprazole併用無顯著差別 (RR=0.73, 95% CI=0.51-1.05, p=0.0)，pantoprazole組亦無顯著差別(RR=0.91, 95% CI=0.60-1.39, p=0.66)。

14篇包含MI的風險評估，共82,330人，服用PPI的組別，顯著有較高MI的風險(RR=1.43, 95% CI=1.24-1.66, p < 0.001)，但僅有2篇是服用omeprazole的研究。

數據含CV death共10篇包括53,905人，只有1篇是RCT的研究，研究結果顯示同時服用PPI及clopidogrel對於CV death並無顯著的影響 (RR = 1.21, 95% CI = 0.97-1.50, p = 0.09)。

此篇統合分析依據RCT的數據顯示，沒有明確的證據證明併用clopidogrel及PPI治療的患者與心血管風險升高存在顯著關聯，從這個角度來看，先前的FDA指引選擇有利條件的藥物組合似乎並不重要，然而，考慮到研究的偏差，應謹慎地詮釋統合分析，若能進行進一步的RCTs將是有益的。而PPI對於有高出血風險的病人來說，預防腸胃道出血的益處遠大於發生重大心血管事件的風險，因此建議併用PPI和clopidogrel。

陸、結論

文中提及多個研究分析中，有些支持避免clopidogrel與PPI同時使用，有些卻持相反的立場。同樣的藥物與疾病情況，在不同研究中得到不同的研究結果，造成差異的原因包括：納入病人人數多寡(樣本大小)、屬於觀察性研究或隨機分派試驗(實驗設計)、研究或試驗的時間長短(研究時程)、評估試驗結果的條件不一致，缺乏一個共同的評估項目：有的是用體外試驗測試clopidogrel的活性改變程度，有的是統計病人再次發生心肌梗塞而住院的比率，有的是採用全因性死亡而有些只納入心因性死亡的人數等，都是可能造成研究結果不同的原因。

雖然目前尚未有大規模且具高可信度的人體臨床試驗來評估clopidogrel和PPI之間的藥物交互作用，但對於有急性冠狀動脈症候群且具高度消化道出血風險的病人而言，clopidogrel與PPI併用有機會提供一最佳的險益平衡。可在併用的同時參考FDA的建議，避免使用可能會影響clopidogrel代謝的PPI藥物，改用dexlansoprazole、lansoprazole或pantoprazole，如此便能將藥物交互作用的風險降低，並使臨床治療效益最大化。

Drug-Drug Interaction Between Clopidogrel and PPIs

Chieh-Chien Hsu, Chin-Ying Ray, Hui-Yu Chen
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

Clopidogrel is an antiplatelet drug, usually used with aspirin as dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy may increase the risk of GI bleeding, therefore, it is commonly combination with drugs that inhibit gastric acid production, such as proton pump inhibitors (PPIs) to reduce its associated risk of GI bleeding. However, there is a potential drug-drug interaction between clopidogrel and PPI, because both of them are metabolized by the cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). This drug interaction has always been controversial, and the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has therefore continuously revised the warning content of the combination of clopidogrel and PPI. In the latest meta-analysis, the interaction is evaluated by whether the concurrent use of PPI and clopidogrel will increase the risk of cardiovascular events in patients. The results show that there is no definitive factor to prove that the concurrent use of PPI and clopidogrel will increase the risk of cardiovascular events in patients. A combination of clopidogrel with PPI should be recommended for patients with a high risk of GI bleeding, because PPI induced risk reduction clearly outweighs the possible adverse CV risk. Therefore, it is recommended to avoid using PPI drugs that affect clopidogrel metabolism while using in combination, so as to reduce the risk of drug interactions and maximize clinical treatment benefits.

參考資料：

1. Micromedex: Clopidogrel:Mechanism of Action.

2. Demcsák A, Lantos T, Bálint ER, et al: PPIs Are Not Responsible for Elevating Cardiovascular Risk in Patients on Clopidogrel-A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Physiol. 2018;9:1550. doi: 10.3389/fphys.2018.01550

3. Adapted from Farid, N.A., Payne, C.D., Ernest, C.S. 2nd. et al. (2008) Prasugrel, a new thienopyridine antiplatelet drug, weakly inhibits cytochrome P450 2B6 in humans. Journal of Clinical Pharmacology, 48 (1), 53-59. Reproduced with permission of John Wiley & Sons Ltd.

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10. Gilard M, Arnaud B, Cornily J-C, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 256-60. doi: 10.1016/j.jacc.2007.06.064 PMID: 18206732

11. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009; 374: 989-997. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61525- 7 PMID: 19726078

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13. Clopidogrel Label. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020839s055lbl.pdf 瀏覽日期:2020/07/18

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