化學治療引起周邊神經病變
陳政圻、賴思帆
嘉義長庚醫院藥劑部
摘要
化學治療引起之周邊神經病變是癌症治療常見的副作用，可能對生活品質產生深遠影響。隨著醫藥技術的進步，癌症病人的存活年限逐漸上升，對他們來說，長期的神經毒性已演變為重要的課題。今日就引起神經病變之化學治療藥物、治療計劃設計及產生病變後治療選擇作進一步探討。
關鍵字： CIPN、化學治療引起周邊神經病變、神經疼痛、duloxetine、鴉片類、stopping and reintroducing oxaliplatin
壹、前言
化學治療引起之周邊神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)，是化療藥物或其代謝物對神經系統造成損傷後產生的化療副作用，嚴重程度與症狀類型會依據使用的化療藥物種類、劑量、輸注速率、化療治療計畫、使用途徑、併用的藥物及藥物動力學而有不同的表現。常見於接受化療的病人，以乳癌及大腸癌病人影響最深，臨床上因嚴重副作用可能需要改變藥物劑量或停藥，間接造成對抗腫瘤失敗。最容易產生周邊神經病變的為以下幾類藥物：鉑類(發生率最高，尤其是cisplatin及oxaliplatin)、紫杉醇類、長春花生物鹼及Bortezomib1。
貳、流病學
Paclitaxel在非裔美洲人較易引起CIPN，乳癌患者使用後，有80%在療程結束後一年，仍會有麻木症狀。使用docetaxel，在療程結束後1~13年仍會有36%病人具有CIPN症狀。紫杉醇類發病率深受使用劑量及治療計畫所影響：(1) paclitaxel每3週施打250mg/m2相對於200mg/m2發生嚴重CIPN的機率相對增加(20~35% v.s. 5~12%)。單次給予250mg/m2時，將輸注時間由3小時延長為24小時，可降低其發生率(13% v.s 7%)；(2) taxotere每3週施打100mg/m2調降劑量為75mg/m2，可顯著降低嚴重感覺神經病變的發生率(0~17% v.s. 2~4%)2。表一列出化學治療產生CIPN之臨界劑量及影響之神經功能3。
表一 化學治療產生CIPN之臨界劑量及影響之神經功能3
參、風險因子
共同風險因子有：藥物劑量、治療期長短或之前使用其他神經毒性藥物、酗酒、其他會產生周邊神經病變的共病，而造成之前或當下有周邊神經病變。表二為美國癌症協會列出化學治療藥物產生CIPN的相關危險因子3。
表二 化學治療藥物產生CIPN的相關危險因子3
肆、臨床表現
一、急性表現
Oxaliplatin有急慢性的神經毒性，80%病人在輸注後24~96小時產生急性感覺神經病變，其容易受冷觸發，會有顯著的麻木及刺痛感(吞冷的東西會產生嘴巴痛、喉嚨痛)，急性期也會有喉部抽筋及肌肉痙攣的現象，之後再以相同時間消退。慢性表現跟鉑類化合物累積在背根神經節有關，積極治療時，上肢皮膚感覺異常會加重，等療程結束一年後改為下肢神經病變(皮膚感覺異常)較多。Paclitaxel產生的急性疼痛症狀，發病時間點與oxaliplatin相似，傳統上認為是 paclitaxel相關的關節痛及肌痛，但之後證據顯示，是一種急性神經毒性，每3週一次高劑量給予相對於每週一次低劑量會有更突出的表現1。
二、慢性表現
CIPN主要是感覺神經方面的症狀，化學治療期間，運動神經功能通常會保持不變，但是thalidomide及taxanes類例外。自主神經病變較少產生，常見為vincristine引起的便秘。
使用cisplatin有35%的患者會有感覺神經病變(carboplatin只有15%，相對較少)，特徵是對稱性的遠端上方及下方失去感覺，當累積劑量達到600mg/m2，會有感覺神經呈現虛弱的反應，如：邁步不知遠近、腳踩下去不知道落點在哪裡及站立不穩等現象。Cisplatin及oxaliplatin因蓄積鉑類化合物在背根神經節細胞而造成神經損傷，可能在停藥後(約3個月)產生或加重周邊神經病變，稱為coasting(滑行現象)3。
Vincristin有35%病人會產生感覺神經病變，大部分發生在下肢，運動神經方面有5~10%會產生下肢遠端無力，並進展到足部下垂，造成反射減少或喪失，常見的還有姿態性低血壓跟便秘的現象。Taxane類會產生輕微地對距離喪失感覺，運動神經方面則會有足部肌肉虛弱及肌肉痛的現象，腳踝反射會減少(docetaxel毒性較溫和，累積劑量達到400mg/m2才會有嚴重的神經毒性，稱為理髮椅現象：由背部流向四肢的電流感，病人可清楚感受到電流在脊柱上升及下降)4。使用thalidomide會造成30%的病人產生感覺神經病變，可能有中到重度的遠端對稱喪失，對疼痛感覺異常，下肢偶爾會有輕度遠端無力的現象；雖然在運動神經方面的病變比較少見，但是發生的話會表現出虛弱及顫抖的現象，並表現出肌肉痙攣及束縛感。Bortezomib在感覺神經方面會有輕度到中度的對稱性遠端感覺喪失，對疼痛感覺異常，下肢偶爾會輕到中度遠端無力4, 5。
伍、治療方針
治療策略主要是調降劑量、改變藥物治療及使用輔助藥品三方面：
一、調降劑量
只適用在晚期或轉移性癌症的病人，使用會產生嚴重神經毒性藥物的姑息療法，醫師衡量利弊後可以改用其他替代療法。
二、改變藥物治療
當病人使用是以治療腫瘤為目的時，具有其他有效替代治療方案可用的情況下，建議改以他藥治療。在某些情況下，替代治療也可適用於轉移性或晚期癌症患者。
三、使用輔助藥品
以治療腫瘤當作意向的病人，越早接受(抗憂鬱劑、抗痙攣及局部藥膏)輔助治療藥品越好，但是必須了解這樣可能會產生新的副作用跟毒性，同時也會增加用藥的複雜性。
陸、藥物概論
一、預防CIPN
目前沒有任何藥物被建議用於預防CIPN，ASCO列出應「避免」用於化學治療病人的藥物(表三)2；但在更多研究結果出現前，無法對venlafaxine提出建議；而面對以下藥物也無法提出建議：N-acetyl carnitine、carbamazepine、glutamic acid/glutamine、將glutathione用在接受cisplatin或oxaliplatin為治療基礎的病人、goshajinkigan、omega-3 fatty acids、oxcarbazepine、長效型glucocorticoids用於降低paclitaxel引起的急性疼痛症狀。
表三 ASCO建議不可用於預防CIPN藥物
二、化學治療藥物設計
使用oxaliplatin治療，臨床上病人從輸注開始到輸注後72~96小時避免接觸冷的東西，某種程度上可以減輕急性毒性(但無法減少口周麻痺及抽筋)；針對轉移性大腸癌以FOLFOX/bevacizumab做為姑息療法，之後改用Fluorouracil+Bevacizumab作為替代療法，待疾病進展後再接續使用(stopping and reintroducing oxaliplatin)；在沒有更多數據可以證明效益前，不建議延長oxaliplatin的輸注時間。
Bortezomib以每兩週施打一次治療復發或新確診病人時，分別會有75%跟60%的機率產生CIPN，有15%為嚴重性；如果改為每週施打一次可將嚴重神經病變降低到5%以下，使用皮下注射也可以顯著降低CIPN的機率。建議bortezomib以每週皮下施打作為治療原則，除非為了緊急治療反應，方可每兩週給予一次劑量6。
使用paclitaxel於治療前15分鐘開始到輸注結束，同時給予冷凍手套及腳套(冷凍療法)，對改善觸覺靈敏度及降低手腳灼熱感有幫助。相關數據還不是很穩定，被認為在有更多大型臨床試驗結果出來後再行確認，但因對病人傷害性小，臨床上醫師評估後會將其作為預防策略。降低肢體溫度對於無法耐受冷的病人(冷凝集素綜合症、冷凝球蛋白血症和創傷後寒冷性營養不良症)，必須避免使用。
使用vincristin會產生自主神經失調及對腸胃道的擾亂，造成便秘，必須投予軟便劑或瀉藥作為預防用藥。同時為了最小化神經毒性，臨床上常見劑量為單次1.4mg/m2，單次最大劑量為2mg4, 5。
三、症狀治療
持續性感覺及運動神經病變可能導致慢性疼痛、活動受限及改變步態，進一步增加跌倒風險。針對行動障礙病人復健可減少跌倒的發生，運動也可以協助降低疼痛症狀。
根據用於oxaliplatin及paclitaxel研究指出，針對已有CIPN症狀的患者，使用duloxetine初始劑量每天30mg，使用一週後，接續使用60mg 4週，相對安慰組，對降低疼痛(mean pain score，平均降低1.06 v.s. 0.34，p=0.003)、腳部麻及緊的感覺(41% v.s. 23%)都有顯著改善。雖然對手部症狀沒有幫助(36% v.s. 34%)，但結果顯示，對功能性、生活品質都有幫助7。另一項次分析研究證實duloxetine用於高情緒功能患者對疼痛減少(p=0.026)有顯著幫助8，ASCO將其列為唯一建議用於CIPN藥物，健保給付規範為：(一)糖尿病併發周邊神經病變並具有臨床神經疼痛(二)纖維肌痛，因此使用上需要自費。三合一局部藥膏(baclofen、amitriptyline及ketamine)有緩解手部痙攣、刺痛和射擊/灼痛感及提升手部握筆能力，但國內尚無廠商製造；因臨床試驗證據不足，以下藥品：gabapentin、pregabalin及抗憂鬱劑只適用於缺乏選擇下，方使用於CIPN。
針對神經病變引起疼痛患者，NCCN建議使用鴉片類做為治療用藥，可依據臨床特性做選擇：(一)Hydromorphine半衰期短且溶解性高，利於緩慢吸收，被做成延遲劑型，建議用於老年患者，但是可能因為累積代謝物而導致肌肉痙攣(二)Fantany貼片用在沒辦法口服的病人，初次使用前12~15小時沒有止痛作用，必須衛教病人：使用暖暖包、發汗及發燒都可能影響吸收，不建議用在瘦弱患者及孩童，可合併口頰錠抑制突發性疼痛(三)Buprenorphine是混合agonist/antagonist鴉片類藥物，可以用來治療中重度疼痛，藥物不會累積在腎臟，腎功能不全病人可以選用(四)Oxycodone常用劑量為5mg的緩釋劑型，半衰期3~4小時，會產生活性代謝物oxymorphone，被當作第二到第三線的止痛藥物，代謝物oxymorphone可以降低histamine效果，可以用在使用其他鴉片類治療後產生頭痛或癢的副作用的患者。表四列出鴉片類藥物止痛劑量及轉為口服換算劑量表9。針對使用鴉片類藥物卻仍無法緩解神經疼痛症狀的病人，可以抗憂鬱劑(三環抗憂鬱劑：amitriptyline、imipramine、nortriptyline或desipramine；血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑：duloxetine或venlafaxine)、抗驚厥藥(gabapentine或pregabalin)、局部製劑(5% lidocaine path)或皮質類固醇作為輔助鎮痛劑10。
表四 常見鴉片類藥物單一劑量用於止痛之口服/靜脈比例表9
柒、補充、康復及介入治療
有小型研究證實針灸是有益的，但是因缺乏假針灸組(安慰劑效應)作為嚴謹的實驗設計，無法被推薦做為治療藥物11。
而關於皮膚電刺激療法的研究，將使用紫杉醇類的71個病人隨機分配為電刺激神經反饋組或候補對照組，以45分鐘作為一小節(共20小節)，利用神經反饋裝置進行測定。當腦電波圖形維持在閾值以上，將抑制不太理想的圖形，給予帶有圖形及蜂鳴聲獎勵者反饋，進到下一關；反之，則停止試驗，且在圖形及聲音上皆不給予反饋。隨著時間的流逝，完成神經反饋的組別，其疼痛評分與候補對照組相比明顯改善，而且麻木、症狀干擾、身體機能和疲勞也獲得改善。這些益處在治療完成後四個月持續存在；但因樣本數過少及缺乏對照組等因素，尚需更多研究12。鑒於傷害性很小，針對藥物治療失敗的病人，在強烈希望下，可使用針灸或皮膚電刺激療法作為介入治療，來緩解CIPN引起的神經性疼痛1。
捌、總結
化學治療患者普遍會產生CIPN，臨床上會透過調整化學治療計畫時間表、單次劑量、給藥方式及衛教輸注(oxaliplatin及paclitaxel)後24~96小時避免接觸冷熱空氣等方式做為CIPN的預防。對於轉移性大腸癌患者給予oxaliplatin治療3個月後，會改用其他藥物(如：5FU+Bevacizumab)，等確認沒有顯著毒性後才以其作為替代療法重新使用(oxalip free interval)。臨床上沒有一種藥品可用於預防CIPN，表三所列之藥品都應避免使用；唯一核可用於治療CIPN的藥品為duloxetine，但因台灣健保尚未給付，可使用gabapentin、pregabalin或抗憂鬱劑作為替代藥物，三合一局部藥膏國內並無引進，故無法開立。針對神經痛建議使用鴉片類作為治療，單用無法止痛下，可以抗憂鬱劑或抗驚厥藥作為輔助鎮痛劑。
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy
Cheng-Chi Chen, Sih-Fan Lai
Department of pharmacy, Chiayi Chang Gung
Memorial Hospital
Abstract
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common adverse effect of cancer therapy that can have a profound impact on quality of life and survivorship. Long-term neurotoxicity is an important issue for the growing number of cancer survivors. Today, we will discuss the chemotherapy drugs that cause peripheral neuropathy, chemotherapy drugs designs and the treatment after peripheral neuropathy.
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