治療偏頭痛的新型藥物

周美生¹、吳俊男¹、李建瑩^2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科、²中山醫學大學藥理學科

摘要

偏頭痛是慢性的神經血管疾病，其特徵是持續嚴重單側反覆性頭痛發作，伴有噁心、畏光或怕吵。現有療法所引起的副作用使其治療受到限制，因此，我們需要有更具專一性療效和安全性的新型治療藥物。降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)在偏頭痛的病理生理中扮演關鍵角色。有證據顯示，偏頭痛嚴重程度與CGRP濃度之間存在相關性，從而提供了藥物開發的新方向。開發針對CGRP和CGRP受體的藥物，用於偏頭痛治療有不錯的療效。

另一個方向，triptans類藥品因同時作用於5-HT_1B受體而引起血管收縮，會帶來心血管不良事件的風險。而研究也發現，5-HT_1F受體作用劑可作用於三叉神經系統而不會引起血管收縮。5-HT_1F受體作用劑可能是triptans類藥品外的另一個開發選項。多年來，已開發了許多的抗偏頭痛藥物，包括ditans類、CGRP或CGRP受體拮抗劑的單株抗體和gepants類。本文將對這三類新藥物進行簡要回顧，進一步了解這些藥的安全性與臨床療效。

關鍵字： migraine、CGRP、calcitonin gene-related peptide、Gepants、Ditans

壹、前言

偏頭痛是常見且複雜的神經血管疼痛疾病。根據大臺北地區調查顯示，15歲以上的成年人其盛行率約為9.1%，其中男性約4.5%，女性約14.4%，其中約有3.2%有慢性每日頭痛¹。偏頭痛發生時，每次疼痛發作可持續4~72小時，其特徵為單側、搏動性，時常合併噁心或嘔吐、畏光及怕吵等現象²。根據每月頭痛發作的頻率和天數來區分，可分為陣發性偏頭痛(episodic migraine, EM，<15天/月)和慢性偏頭痛(chronic migraine, CM，≥15天/月)兩類。偏頭痛有多重致病機轉，其病理生理學尚未完全確立¹。

臨床治療上可分為急性偏頭痛發作治療和預防性慢性偏頭痛治療¹。偏頭痛急性治療目標為快速有效的止痛或至少停止頭痛進展，常使用的藥物有非類固醇消炎止痛藥(NSAIDs)、麥角鹼衍生物(如ergotamine、dihydroergotamine)和triptans類藥物(如sumatriptan、rizatriptan)。預防性藥物的治療目標在於降低急性發作的次數、增加急性緩解藥物使用之有效性、減少因偏頭痛所引起的不適感及喪失工作能力所造成之損失。其藥物分別為乙型阻斷劑(如propranolol)、抗癲癇藥物(如valproate、topiramate)、三環抗憂鬱劑(如amitriptyline)、鈣離子阻斷劑(如flunarizine)及其他類(如肉毒桿菌素、onabutolinumtoxinA)。但這些針對偏頭痛的療法目前仍不盡理想，這些藥品大多非專門針對偏頭痛治療的，普遍存在療效不足、藥物反應不佳、副作用大、治療禁忌和患者依從性差等方面的限制，部分患者因此而被迫停止治療。

近幾年來，許多開發研究中，針對急性發作或預防性慢性偏頭痛治療的專一性新型藥物陸續上市(表一) ²，接下來將介紹這些新機轉藥物(ditans、gepants、CGRP monoclonal antibodies)的臨床治療資訊。

表一 偏頭痛的新治療藥物²

貳、CGRP與偏頭痛²

降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)是三叉神經元受到刺激而釋放出的血管舒張神經肽(vasodilator neuropeptides)，在1983年首次發現，由37個胺基酸所組成，它與CGRP受體結合後造成強力血管舒張作用，亦參與痛覺訊息傳導。而CGRP受體是由三個部分組成，包含降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor, CLR)、受體活性修飾蛋白1 (receptor activity-modifying protein 1, RAMP1)和受體成分蛋白(receptor component protein, RCP)²。有許多證據支持CGRP在偏頭痛的病理生理中扮演關鍵的角色，如果可以抑制CGRP與CGRP受體結合，即可預防或減少偏頭痛發作，達到治療效果。

一、CGRP單株抗體

目前已上市的藥品有一種抗CGRP受體阻斷劑(Erenumab)和三種抗CGRP拮抗劑(Fremanezumab、Galcanezumab、Eptinizumab)。各項臨床試驗在偏頭痛中的療效也獲得證實(表二)。此類藥品大多用於預防偏頭痛發生的治療²。主要優點在於具有非常長的半衰期³，可以每月甚至每季給藥一次，增加用藥的方便性。

表二 CGRP單株抗體的臨床試驗

(一) Erenumab (Aimovig)^2,3

美國食品藥物管理局(FDA)於2018年5月17日核准用於成人偏頭痛的預防性治療。建議劑量是每月一次皮下注射70mg，少部分則需要140mg才可以達到治療效果。

STRIVE⁴ (NCT02456740)的研究中，針對陣發性偏頭痛患者，給予erenumab 70mg、140mg或安慰劑，持續24週的治療。結果顯示，erenumab可使每月偏頭痛發作天數(monthly migraine days, MMD)下降3.2天(70mg)和3.7天(140mg)，而安慰劑組僅下降1.8天(p<0.0001)。兩組用藥組的MMD均較安慰劑組明顯減少。ARISE5 (NCT02483585)研究中也得到了類似STRIVE的結果，erenumab 70mg組可使MMD比基準線下降2.9天。在LIBERTY⁶(NCT03096834)的研究中，此試驗是針對已使用過二至四種偏頭痛預防性藥物治療效果不佳或是不能忍受藥物副作用的患者，結果顯示，Erenumab 140mg組有30.3%平均每月偏頭痛天數比基線減少50%或更多，相比之下安慰劑組只有13.7%。Erenumab可有效緩解先前多種預防手段無效的難治型偏頭痛患者症狀，降低偏頭痛的發作頻率。常見的副作用有：注射部位反應(5~6%)和便秘(1~3%)。

(二) Fremanezumab(Ajovy)^2,3

FDA於2018年9月14日核准用於成人偏頭痛的預防性治療。是第一個抗CGRP拮抗劑，可防止CGRP與其受體結合。建議劑量是每月一次皮下注射225mg，或每季一次皮下注射675mg(三針)。

HALO-EM⁷(NCT02629861)評估fremanezumab於陣發性偏頭痛的預防性治療。結果顯示：每月給藥和每季給藥兩組與安慰劑組相比都可顯著減少MMD，每月225mg組與安慰劑的差異為減少1.5天(95% CI, -2.01~-0.93天; p<0.001)，每季675mg組則為減少1.3天(95% CI, -1.79~-0.72天; p<0.001)。HALO-CM⁸(NCT02621931)評估fremanezumab於慢性偏頭痛的預防性治療。結果顯示：兩組給藥組與安慰劑組相比可顯著減少MMD，每月225mg組與安慰劑相比減少2.1±0.3天，每季675mg則減少1.8±0.3天。常見的副作用有：注射部位反應(43~45%)和超敏反應(0.6~1.6%)。

(三) Galcanezumab(Emgality)^2,3

FDA於2018年9月27日核准適用於預防成人偏頭痛。建議劑量為起始劑量(loading dose)皮下注射240mg(兩針)，之後每月一次120mg。

EVOLVE-1⁹(NCT02614183)和EVOLVE-2¹⁰(NCT02614196)為期六個月評估galcanezumab作為陣發性偏頭痛的預防性治療。在EVOLVE-1中，120mg組MMD平均減少4.7天，240mg組則平均減少4.6天，而安慰劑平均減少2.8天(p<0.001)。兩組用藥組MMD均較安慰劑組明顯減少。120mg組與安慰劑的差異為減少1.9天(95% CI, -2.5~-1.4天; p<0.001)；而240mg組與安慰劑的差異為減少1.8天(95% CI, -2.3~-1.2天; p<0.001)。EVOLVE-2中，120mg組MMD平均減少4.3天，240mg組則平均減少4.2天，而安慰劑平均減少2.3天(p<0.001)。兩項試驗都顯示，與安慰劑相比，galcanezumab治療組可顯著減少每月偏頭痛發作天數，均有統計學意義的差異，而兩組用藥組之間沒有顯著差異³。REGIN¹¹(NCT02614261)是對慢性偏頭痛患者為期三個月的臨床試驗。結果顯示：120mg組MMD平均減少了4.8天，240mg組平均減少了4.6天，而安慰劑組平均減少了2.7天。兩組用藥組MMD與安慰劑相比顯著減少。120mg組與安慰劑的差異為減少2.1天(95% CI, -2.9~-1.3天; p<0.001)；而240mg組與安慰劑的差異為減少1.9天(95% CI, -2.7~-1.1天; p<0.001)。常見的副作用有：注射部位反應(18%)和過敏反應(如皮疹、蕁麻疹、呼吸困難)。

(四) Eptinezumab (Vyepti) ^2,3

FDA於2020年2月21日核准適用於預防成人偏頭痛。建議劑量為每季靜脈輸注100~300mg，輸注時間需要30分鐘，是首個靜脈輸注的藥品。

PROMISE-1¹²(NCT02559895)評估陣發性偏頭痛的三期臨床試驗，100mg組MMD平均減少了3.9天，300mg組則平均減少了4.3天，而安慰劑平均減少了3.2天(p=0.0001)。另一個研究PROMISE-2¹³(NCT 02974153)評估eptinezumab對慢性偏頭痛的療效。100mg組MMD平均減少了7.7天，300mg組則平均減少了8.2天，而安慰劑平均減少了5.6天(p<0.0001)。常見的副作用有：鼻咽炎(6~8%)和超敏反應(1~2%)。

二、小分子CGRP受體拮抗劑(gepants)^2,3,14

Gepants類是屬於小分子CGRP受體拮抗劑，學名多以-gepant結尾。早期的gepants類因肝毒性(hepatotoxicity)而不得不終止臨床試驗，但新一代藥物一掃過去造成肝毒性的陰霾，重新在市場上捲土重來。Gepants作用機轉是與CGRP受體結合而拮抗CGRP受體的功能，使內源性CGRP無法與CGRP受體結合，阻斷訊息的傳遞途徑，進而抑制下游反應，來緩解偏頭痛的急性發作。Gepants類不是血管收縮劑(vasoconstrictors)，也沒有強的血管舒張(vasodilator)的效用，對於患有心血管疾病危險因素而禁止使用triptans類的患者來說，是另一種治療選擇。目前已經有Ubrogepant(2019年12月20日)與Rimegepant(2020年2月27日)獲得FDA核准上市。表三是gepants類與ditans類的臨床試驗結果。

表三 Gepants類與Ditans類的臨床試驗

(一) Ubrogepant (Ubrelvy)¹⁸

第一個上市的口服小分子CGRP受體拮抗劑。適應症是用於成人偏頭痛急性治療的藥物。建議劑量是在需要時(急性偏頭痛發作時)口服50~100mg，如果偏頭痛相關症狀在兩小時內未獲得緩解，可以在間隔兩小時以上再服用第二劑，每次最大劑量為在24小時間隔內不可超過200mg。

ACHIEVEⅠ¹⁵(NCT02828020)和ACHIEVEⅡ¹⁶(NCT02867709)是兩項評估ubrogepant用於急性偏頭痛療效的三期臨床試驗。ACHIEVEⅠ研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛(headache pain-free at 2 hours)之比例分別為50mg組19.2%(p=0.002)、100mg組21.2% (p<0.001)、安慰劑11.8%。最煩人症狀(most bothersome symptom, MBS，畏光、噁心和怕吵)在兩小時內消除的比例，分別為50mg組38.6%(p=0.002)、100mg組37.7%(p=0.002)、安慰劑27.8%。ACHIEVEⅡ研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛之比例分別為50mg組21.8%(p=0.01)、安慰劑14.3%。MBS在兩小時內消除的比例，分別為50mg組38.9%(p=0.01)、安慰劑27.4%。結果證實，ubrogepant治療成人單次急性偏頭痛療效確定、安全性和耐受性良好。常見的副作用有：噁心(2~4%)、嗜睡(2~3%，包括鎮靜和疲勞)和口乾(1~2%)。

(二) Rimegepant (Nurtec ODT)¹⁴

適應症是治療成人有或無先兆的急性偏頭痛藥物，不能作預防性使用。此藥劑型設計是口溶錠(Orally Disintegrating Tablets, ODT)。建議劑量是在急性偏頭痛發作時，口服75mg，24小時內的最大劑量為75mg，尚未確立在30天內治療超過15次的安全性。

發表於The Lancet期刊，評估rimegepant 75mg在偏頭痛的急性治療中的療效、安全性和耐受性(NCT03461757) ¹⁷。研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛之比例，治療組顯著優於安慰劑組(21.2% vs 10.9%, p<0.0001)。MBS在兩小時內消除的比例也顯著較高(35.1% vs 26.8%, p=0.0009)。另一項刊登在N Engl J Med.的試驗(NCT03237845) ¹⁸，研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛之比例，治療組顯著優於安慰劑組(19.6% vs 12.0%, p<0.01)。MBS在兩小時內消除的比例也顯著較高(37.6% vs 25.2%, p<0.001)。此兩項研究結果皆證實rimegepant能有效減緩急性偏頭痛患者的疼痛及其它不適症狀。常見的副作用有：噁心(2.0%)、尿路感染(1~1.5%)和超敏反應(<1%)。

參、血清素5-HT_1F受體作用劑-ditans^3,14

血清素Serotonin具有多種受體，如5-HT_1-7，其中5-HT₁亞族是由5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F所組成³。目前針對急性偏頭痛具專一性療法的是triptans類藥物，屬於選擇性5-HT_1B/1D受體作用劑，機轉會促使血管收縮，同時抑制三叉神經發炎之反應，進而抑制偏頭痛。由於同時對5-HT_1B受體具有致效作用，因此會引起血管收縮，心血管疾病為禁忌症。研究發現，作用在5-HT_1F受體時，僅作用在神經細胞，不會產生血管收縮效應。對於患有心血管疾病或處於心血管疾病風險中的偏頭痛患者來說更為安全。

一、Lasmiditan (Reyvow) ^2,3,14

首款FDA核准上市(2019年10月11日)的口服5-HT_1F受體作用劑，學名以-ditan結尾。主要作用是高度選擇性地與5-HT_1F受體相結合來治療急性偏頭痛，不會有血管收縮增加的心血管疾病風險。適應症是治療成人有或無先兆的急性偏頭痛藥物。建議劑量是在急性偏頭痛發作時，口服一劑50或100或200mg，24小時內不可服用超過一劑，尚未確立在30天內治療超過4次的安全性。

SAMURAI¹⁹(NCT02439320)評估100mg和200mg的lasmiditan用於偏頭痛的急性治療。研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛之比例分別為100mg組28.2% (p<0.001)、200mg組32.2% (p<0.001)、安慰劑15.3%。MBS在兩小時內消除的比例分別為100mg組40.9% (p<0.001)、200mg組40.7% (p<0.001)、安慰劑僅為29.5%。第二項三期試驗SPARTAN20(NCT02605174)是評估三種劑量用於急性偏頭痛的療效與安全性。研究結果，給藥後兩小時內完全無疼痛之比例分別為50mg組28.6%(p=0.003)、100mg組31.4% (p<0.001)、200mg組38.8% (p<0.001)、安慰劑21.3%。MBS在兩小時內消除的比例也高達40%以上，分別為40.8%(p=0.009)、44.2%(p<0.001)和48.7%(p<0.001)，而安慰劑僅為33.5%。常見的副作用有：頭暈(9~17%)、感覺異常(3~9%)、嗜睡(6~7%)、疲倦(4~6%)和噁心嘔吐(3~4%)。建議在服藥後8小時內避免從事駕駛交通工具、操作機械或從事危險性工作。

肆、總結

這些新型抗偏頭痛藥物的機轉包括CGRP或CGRP受體拮抗劑(mAbs)、小分子CGRP受體拮抗劑(gepants)、和選擇性5-HT_1F受體作用劑(ditans)，專一性的治療急性偏頭痛或預防慢性偏頭痛發作，效果明確且副作用也相對較少，提高患者對藥物的耐受性。目前在台灣只有galcanezumab (Emgality，恩疼停)在108年10月首先取得衛福部核准「適用於預防成人偏頭痛」的適應症，希望其他的藥品也能陸續進入台灣市場，讓未來更多的偏頭痛患者能因此受惠。

Novel Medications for the Treatment of Migraine

Mei-Sheng Chou¹, Chun-Nan Wu¹, Chien-Ying Lee^2
1Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital
²Department of Pharmacology, Chung-Shan Medical University

Abstract

Migraine is a chronic neurovascular disorder that is characterized by a severe unilateral and throbbing headache. Other migraine symptoms include nausea, vomiting and sensitivity to light and sound(photophobia and/or phonophobia). Its management is limited due to side effects posed by current therapies(acute or preventive). Novel therapeutic options with improved efficacy and safety profiles are needed for the prophylaxis of migraine. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is a key component in the pathophysiology of migraine. Evidence suggests a correlation between migraine severity and CGRP concentrations, thus providing a promising new target for medication development . Research has been dedicated to the development of drugs against CGRP and CGRP receptors for the treatment of migraine. Moreover, triptans cause vasoconstriction by activation of 5-HT_1B receptors, conferring a small risk of serious cardiovascular adverse events. 5-HT_1F receptor activation does not result in the vasoconstrictor effects seen with 5‐HT_1B receptor activation. 5-HT_1F receptor agonists are a potential treatment alternative to triptans. Over the years, more anti-migraine drug classes have been developed, including the ditans, gepants and monoclonal antibodies binding to CGRP or the CGRP receptor. This article will review 3 new classes of medications that are specific for migraine, attempts to cover the current status of pharmacological treatment of migraine.

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