透析患者副甲狀腺亢進治療新選擇：Etelcalcetide

郭人華、項怡平
義大醫療財團法人義大醫院藥劑部

摘要

腎功能惡化會讓身體內的電解質平衡失調，像是磷離子就會隨著腎功能惡化，而在體內堆積。這些失衡的狀況，也會影響到其他離子的代謝或是身體內賀爾蒙的分泌，以代償這些失衡的狀況。譬如，磷離子增加會讓體內鈣離子沉積在血管或組織裡面，鈣離子不平衡又會促使副甲狀腺素分泌增加，引發次發性副甲狀腺機能亢進。

這一連串的惡性循環與失衡急需積極介入治療，若在慢性腎臟病初期未適當控制，長久下來會增加骨病變和心血管疾病的風險甚至死亡。針對慢性腎衰竭引發的次發性副甲狀腺亢進於血液透析的病人，現在有了新型長效針劑擬鈣劑etelcalcetide，給藥方式為5mg每週注射三次，可以在每次洗腎後同時完成給藥治療，減輕病人口服藥物的負擔，病人順從性佳。

研究顯示etelcalcetide能降低血中PTH、校正血鈣值及血磷，其中針對PTH降低≥30%的病人比例，etelcalcetide組比安慰劑組高出65.7%，達到顯著差異。副作用發生率則以血鈣降低較常見，其他還有與血鈣下降相關的肌肉痙攣、噁心嘔吐、低血鈣症及感覺異常。此外與cinacalcet相比，PTH降低≥30%和≥ 50%的病人比例皆較高，下降≥30%的病人比例，etelcalcetide組比cinacalcet組高10.5%，達到顯著差異，而在平均降幅≥ 50%的病人比例上，etelcalcetide組也顯著比cinacalcet組高12.2%。兩者副作用發生情形相似。

在這些短期的臨床試驗中，etelcalcetide展現了在調降PTH方面優越的效果，未來還需要更多研究或實證來探討對病人預後的影響。

關鍵字： 次發性副甲狀腺機能亢進、擬鈣劑、calcimimetics、etelcalcetide、secondary hyperparathyroidism

壹、前言

副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)含84個胺基酸蛋白質，由副甲狀腺儲存分泌，與鈣、磷平衡息息相關。當血磷升高、血鈣下降時，副甲狀腺受到刺激會分泌PTH來校正低血鈣的狀況，包括在骨骼系統活化蝕骨細胞(osteoclast)促進鈣與磷釋出、在腎臟增加鈣再吸收並合成calcitriol及在腸道促進鈣、磷吸收；反之，當病人血鈣平衡時，副甲狀腺就不會再受到刺激分泌PTH。若無法維持磷、鈣的恆定，則副甲狀腺細胞在過度刺激下，也會代償性增生，分泌更多的PTH^1,2。

次發性副甲狀腺機能亢進(secondary hyperparathyroidism, sHPT)是腎功能不全病人常見的併發症，透析病人因腎功能嚴重受損，導致血磷堆積、calcitriol合成減少，這些效應，會讓血鈣降低，難以維持平衡，副甲狀腺細胞就會持續受到刺激而增生及不斷分泌PTH，促使副甲狀腺素機能亢進持續惡化。臨床所見，將導致礦物質在身體軟組織沉積與鈣質被從骨骼游離出來的骨病變(chronic kidney disease-mineral and bone disease, CKD-MBD)、血管鈣化，進而引發心血管事件、住院及死亡風險增加³。根據中央健保署最新統計資料，2017年每百萬人就有504人接受透析，年度新發透析個案共11,887人，透析盛行個案數高達82,031人⁴。有鑑於此，此類病人應定期監測血中PTH，並控制於正常值上限的2~9倍^1,5，以防止副甲狀腺素機能亢進惡化。

貳、次發性副甲狀腺機能亢進之藥物治療

sHPT的發生十分複雜且受到許多因子驅使，包含高磷酸血症、體內活性維生素D製造不足、低血鈣等⁵。鈣作用在副甲狀腺上的鈣敏感受體，而calcitriol為維生素D受體的配體，常常可以在sHPT的病患觀察到這兩種受體發生異常⁶。此外，骨質流失後，會刺激骨細胞分泌的Fibroblast growth factor-23 (FGF-23)，希望提高軟組織來代償失去的骨質，FGF-23血中濃度提高，也會減少calcitriol的濃度，使腸道降低對鈣的吸收引發低血鈣，再次刺激PTH分泌、副甲狀腺細胞增生而惡化sHPT。此外，血中FGF-23濃度的提高，也會增加心臟血管的纖維化，增加心血管疾病的風險。

2017年Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)更新了關於CKD-MBD的指引，提到慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)第三到五期的病人，應同時評估其血磷、血鈣及PTH濃度，也提到PTH濃度提高或控制不好，會增加洗腎病人的死亡率^5,6。其他像是維生素D不足或缺乏、低血鈣和高磷酸血症也都與病人的死亡率相關。故僅治療併發症是不足的，應重視主要病因、積極處理sHPT。建議之藥物有擬鈣劑(包含口服cinacalcet及針劑etelcalcetide)、calcitriol或維生素D衍生物⁵，這些藥物皆是為了降低PTH，打破體內的惡性循環，但目前皆缺乏大規模的針對病人預後的研究。藥物的使用還有磷結合劑，嚴重的sHPT也可考慮進行副甲狀腺切除術(parathyroidectomy)。依據2017年KDIGO治療指引，治療過程可以容忍輕微和無症狀的低血鈣，但應避免高血鈣的發生(維持血鈣<9.5mg/dl)^1,5，2009年KDIGO指引提及數篇研究顯示高血鈣會增加慢性腎臟病病人的死亡率，因此在使用可能造成高血鈣的calcitriol及含鈣降磷劑時，也要注意病人血鈣數值。

2017年美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准新型長效針劑擬鈣劑etelcalcetide用於次發性副甲狀腺機能亢進的透析病人，etelcalcetide有別於calcitriol，可同時降低血中鈣及磷的濃度，且因給藥方式為每週注射三次(洗腎後給藥)，給藥可以在每次洗腎後同時完成，減輕病人口服藥物的負擔，病人順從性佳。本文將聚焦於針劑擬鈣劑etelcalcetide的臨床效果及安全性做進一步的探討。

參、Etelcalcetide介紹

Etelcalcetide為全球第一個針劑劑型的擬鈣劑，能藉由活化副甲狀腺細胞的鈣敏感受體來降低PTH的分泌。藥動學曲線是線性分布，藥物穩定狀態的分布體積約為796公升，針對CKD病人，每週三次在血液透析結束時直接靜脈注射，etelcalcetide的血漿濃度會在7~8週後達穩定狀態，半衰期約3~4天。Etelcalcetide不是經由CYP450酵素代謝，也非P-gp的受質或抑制劑，故少有交互作用。對腎功能正常的病人，etelcalcetide經由腎臟排除，而須進行透析之CKD病人，則主要經由血液透析排除，清除率為7.66L/hr。

臺灣於2019年核准etelcalcetide用於治療罹患CKD且接受血液透析之成人病人的次發性副甲狀腺機能亢進。在給予初始劑量前應先確認校正血鈣值≥正常值下限。建議初始劑量為每週三次、每次5mg靜脈推注，於血液透析治療結束時給藥；之後可以依據PTH濃度及校正血鈣的反應來調整劑量，維持劑量則為每週三次、每次2.5 ~15mg，依據PTH濃度及校正血鈣的反應而定。若錯過例行安排的血液透析治療，請勿給藥，應於下次血液透析結束時再恢復給予。罹患副甲狀腺癌、原發性副甲狀腺機能亢進或CKD未接受血液透析之成人病人，因尚未進行相關研究，故不建議使用⁷。

肆、Etelcalcetide臨床治療效果

一、Etelcalcetide與安慰劑的比較

兩個多中心、平行、雙盲、隨機分派的第三期臨床試驗⁸，為期26週，共收納1,023位具中重度副甲狀腺機能亢進之血液透析病人，以1:1隨機分派的方式接受etelcalcetide或安慰劑。靜脈注射etelcalcetide之起始劑量為每週三次5mg，以PTH≤300pg/ml為目標，依照病人血鈣及PTH數值，每四週調整一次劑量，逐漸增至最大劑量15mg。

結果顯示，在療效評估期間，兩項試驗的etelcalcetide單次劑量中位數分別為7.1mg及5.0mg。兩者的etelcalcetide組在27週內皆能降低血中PTH、校正血鈣及血磷的數值。關於由基礎值到療效評估期間(第20~27週)平均PTH濃度下降≥30%的病人比例，etelcalcetide組皆比安慰劑組高65.7%，達到顯著差異。在由基礎值到療效評估期間達到平均PTH濃度≤300pg/ml的病人比例方面，etelcalcetide組也顯著高於安慰劑組(兩個試驗的etelcalcetide組分別較安慰劑組高44.5%及48.7%)。超過一半接受etelcalcetide的病人不到6週PTH值便下降≥30%。另外，兩項試驗皆發現etelcalcetide組病人血中的骨重塑指標：FGF-23、骨鹼性磷酸(bone-specific alkaline phosphatase, BSAP)及第一型骨膠原蛋白碳末端肽鏈(collagen type 1 cross-linked c-telopeptide, CTX)數值，在第12週及第27週時皆較治療前的基礎值來得低。

接受etelcalcetide治療之常見副作用為血鈣下降(定義為校正血鈣值下降至低於8.3mg/dl)，兩項試驗中etelcalcetide組的發生率為61.0%及66.7%，安慰劑組為8.3%及12.0%。其他副作用包含肌肉痙攣、噁心嘔吐、低血鈣症及感覺異常。這是短期、為期半年的試驗，仍需要更多研究評估etelcalcetide對於病人長期預後方面的影響，如：骨結構的強度變化、骨折發生率、血管鈣化、心血管結構或功能的改變、心血管事件發生率、死亡率等，還有長期使用下的療效及安全性也需要再評估。

二、Etelcalcetide與cinacalcet

另在一個多中心、雙盲、隨機分派的第三期臨床試驗⁹，為期26週，共收納683位具中重度副甲狀腺機能亢進之血液透析病人，以1:1隨機分派的方式接受靜脈注射etelcalcetide與口服安慰劑或靜脈注射安慰劑與口服cinacalcet。靜脈注射etelcalcetide之起始劑量為每週三次5mg，於血液透析結束時給藥，可調整劑量範圍為2.5~15mg；口服cinacalcet為每天一次30mg，可調整劑量範圍為30~180mg，兩者皆每四週調整一次，直到PTH濃度達到100~300pg/ml，這段期間每兩週監測一次血鈣、白蛋白及PTH濃度。

結果顯示，在療效評估期間，etelcalcetide平均每週總劑量中位數為15.0mg，cinacalcet平均每日劑量之中位數為51.4mg。兩組在27週內降低血中PTH、血鈣及血磷數值的程度，以etelcalcetide組稍高。對於由基礎值到療效評估期間(第20~27週)平均PTH濃度下降≥30%的病人比例，etelcalcetide組比cinacalcet組高10.5%，達到顯著差異，而在平均降幅≥50%的病人比例上，etelcalcetide組也顯著比cinacalcet組高12.2%。額外探討FGF-23、BSAP、CTX等骨重塑指標由基準值到第12及27週之下降比例，etelcalcetide組下降幅度皆多於cinacalcet組，且在第27週達到顯著差異。

兩組噁心嘔吐之發生率類似，整體來說兩組副作用發生率大多相仿。例外如：血鈣下降之發生率etelcalcetide組(233/338, 68.9%)較cinacalcet組(204/341, 59.8%)高，etelcalcetide組發生心衰竭比例為3.0%，cinacalcet組為0.6%，其他包含低血壓及低血鈣。長期的安全性尚待更多研究評估。本篇收納族群平均年齡為54.7歲，接受透析治療平均時間為4.3年，故有效性及安全性資料不適用於老年人以及剛接受透析治療之病人族群。

伍、總結

本篇探討etelcalcetide對於中重度副甲狀腺機能亢進之血液透析病人降低PTH濃度的療效，etelcalcetide在26週內可顯著降低血中PTH及骨重塑指標的濃度，與口服劑型擬鈣劑cinacalcet相比，效果亦顯著，但仍需更多研究或實證醫學來了解etelcalcetide的長期預後，如：是否可降低死亡率、改善末期腎臟病病人的生活品質，還有對於重大心血管事件發生率的影響¹⁰。常見副作用為血鈣降低，在噁心嘔吐方面與cinacalcet相比無顯著差異，長期安全性資料尚待建立。臨床決策上應考量病人生化檢驗數值、給藥途徑、病人意願等等來做選擇，以期給予病人最佳的醫療照護。

New option on the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: Etelcalcetide

Jen-Hua Kuo, Yi-Ping Hsiang
Department of pharmacy, E-Da Hospital

Abstract

Kidney function deterioration can lead to electrolyte imbalance, such as phosphate accumulation. This may trigger an increase in metabolism of other ions or secretion of hormones to compensate for the imbalance. An increase in serum phosphate concentration induces serum calcium ion deposits in vessels or tissues, causing elevated secretion of parathyroid hormone, eventually developing into secondary hyperparathyroidism. This secondary vicious cycle, along with the primary imbalance, necessitate immediate intervention. If patients in the initial stage of chronic kidney disease are not well-managed, it will increase the risk of morbidity-including skeletal disorders and cardiovascular events-and mortality.

For CKD-induced hyperparathyroidism patients who undergo dialysis, etelcalcetide, a novel long-acting calcimimetic injection, can be a viable treatment option. Dosed at 5 mg IV three times per week at the end of hemodialysis, it can reduce the burden of taking medications orally and achieve high patient adherence. In addition, studies show that etelcalcetide can reduce serum PTH and normalize calcium and phosphate concentrations. The proportion of patients with greater than 30% reduction in mean PTH from baseline is 65.7% higher in the etelcalcetide group than the placebo, reaching statistical significance. The most frequent adverse events were serum calcium reduction and its associated complications, such as muscle spasms, nausea, vomiting, hypocalcemia, and paresthesia.

Compared with the cinacalcet group, the etelcalcetide group had a higher proportion of patients with a reduction in mean PTH of greater than 30% and 50% from baseline. In achieving a 30% and 50% reduction PTH, the etelcalcetide group was higher than the cinacalcet group 10.5% and 12.2%, respectively-both were statistically significant. The adverse events were similar in both groups.

Etelcalcetide demonstrates outstanding efficacy in decreasing PTH in these short-term clinical trials. Further studies and evidence are needed to assess clinical outcomes as well as prognosis.

參考資料：

1. 國家衛生研究院：臺灣慢性腎臟病臨床診療指引。台灣腎臟醫學會2015: 410-432

2. Mizobuchi M, Ogata H, Koiwa F. Secondary Hyperparathyroidism: Pathogenesis and Latest Treatment. Ther Apher Dial. 2019 Aug;23(4):309-318.

3. Martin KJ, Pickthorn K, Huang S, et al. AMG 416 (velcalcetide) is a novel peptide for the treatment of secondary hyperparathyroidism in a single-dose study in hemodialysis patients. Kidney Int. 2014 Jan;85(1):191-7.

4. 2019年台灣腎病年報Annual Report on Kidney Disease in Taiwan

5. KDIGO CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul;7(1):1-59.

6. Elias RM, Dalboni MA, Coelho ACE, et al. CKD-MBD: from the pathogenesis to the identification and development of potential novel therapeutic targets. Curr Osteoporos Rep. 2018; 16 (6) :693-702.

7. 仿單：Parsabiv®旁必福注射液（版本：TWPARPI02，修訂日期：Nov, 2019）

8. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of Etelcalcetide vs Placebo on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. JAMA. 2017 Jan 10;317(2):146-155.

9. Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al.Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Jan 10;317(2):156-164.

10. Middleton JP, Wolf M. Second Chances to Improve ESRD Outcomes With a Second-Generation Calcimimetic. JAMA. 2017 Jan 10; 317(2): 139-141.

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