HCV DAA藥物於特殊族群患者的治療

洪瑄佑 林慧娟
戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院藥劑部

摘要

衛生福利部中央健康保險署自2017年至今，已開放給付九個全口服直接抗病毒(direct-acting antiviral, DAA) 藥物，依給付順序為daklinza、sunvepra、viekirax、exviera、zepatier、harvoni、sovaldi、maviret、epclusa，分別針對C肝病毒genotype 1a, 1b、genotype 1a, 1b、genotype 1a, 1b, 4、genotype 1a, 1b、genotype 1a, 1b, 4、genotype 1, 4, 5, 6、genotype 1, 2, 3, 4、pan-genotype，本篇論述特殊族群為慢性C型肝炎患者併有懷孕及兒童族群、腎功能不全、肝硬化、肝腎移植、HIV共同感染之患者。

關鍵字： DAA、HCV 、特殊族群、Unique Populations、special populations

壹、前言

C型肝炎病毒(Hepatits C virus, HCV) 主要經由血液經由皮膚或黏膜進入體內而傳染，潛伏期通常為6至9週。急性感染後，約50-80%的病人變成慢性感染，在臺灣C型肝炎病毒(Hepatits C virus, HCV) 感染者約40-70萬人¹，HCV感染後發生肝硬化前，有約20到25年的停滯時間，較為嚴重的末期肝病（end stage liver disease, ESLD）和肝癌（hepatocellular carcinom, HCC）可能在初感染後第30到40年發生²。過去調查顯示臺灣C型肝炎盛行率有區域差異，C型肝炎個案多集中在中南部沿海地區、部份原住民社區¹。自2011年起，美國食品及藥物管理局(Food and drug administration, FDA)陸續核准新治療藥物機轉-直接抗病毒(direct-acting antiviral, DAA)，為全口服劑型，可增加病患服藥順從性，臺灣最新的報告顯示不同基因的組合藥物之持續性病毒反應 (sustained virologic response, SVR) 分別為60-95不等³，慢性C型肝炎患者依HCV基因型選擇適當的藥物治療外，還需考量患者年齡、是否具有其他疾病、透析、移植、治療藥物相互交互作用等，HCV建議DAA藥物皆可用於輕至中度腎功能不全患者及輕度肝功能不全（Child-Pugh A級）患者⁴，禁用於懷孕或可能懷孕的婦女、女性伴侶已懷孕的男性患者，以及 18歲以下之兒童與青少年，小於18歲患者安全性與療效尚未確立⁵。

貳、C型肝炎全口服藥物簡介

自2017年起，衛生福利部中央健康保險署陸續開放給付直接抗病毒(direct-acting antiviral, DAA)藥物，於2017年01月24日最先核准給付藥物為Daklinza^® (daclatasvir 60mg)、Sunvepra^® (asunaprevir 100mg)、Viekirax^® (ombitasvir 12.5mg、paritaprevir 75mg、ritonavir 50mg)、Exviera^® (dasabuvir 250mg)，給付療程治療基因型為HCV genotype 1a、1b型之感染， daklinza和viekirax皆不可單一使用， daklinza需與sunvepra併用、viekirax需與exviera併用， viekirax + exviera與ribavirin (RBV)併用，核淮治療成人慢性C型肝炎genotype 1、4之感染；同年08月後核准的新藥Zepatier^® (elbasvir50mg、grazoprevir100mg) 可治療genotype 1a、1b、4之感染，可治療更廣泛的基因型，降低服藥頻次，且吸收不受食物併服影響。

2018年01月01日，給付Harvoni^® (ledipasvir 90mg、sofosbuvir 400mg) 治療genotype 1、4、5、6之感染；Sovaldi^® (sofosbuvir 400mg) 治療genotype 1、2、3、4型之感染；同年08月01日，健保核准給付Maviret^® (glecaprevir 100mg、pibrentasvir 40mg)，為第一個治療HCV全基因型藥物，治療療程更縮短至8週，但每次需服藥三粒。

2019年06月01日，最新健保給付藥物Epclusa^® (sofosbuvir 400mg、velpatasvir 100mg)，與maviret相同為可針對HCV genotype 1、2、3、4、5、或6 (全基因型) 之感染⁵，DAA藥物中唯有zepatier、harvoni、maviret、epclusa可作為單一藥物治療HCV。

DAAs不建議用於中至重度肝功能不全 (Child-Pugh B與C)及代償失調肝硬化患者，唯獨harvoni、sovaldi和epclusa可用於任何程度肝功能不全（Child-Pugh A、B、C級）且不須調整劑量；DAA藥物於不同程度腎功能不全患者皆不須調整劑量，除sunvepra對重度腎功能不全患者(未血液透析)需調整劑量， harvoni目前尚未針對重度腎功能不全或血液透析治療之末期腎病（ESRD）患者評估安全性與療效，其中daklinza、zepatier和maviret血液透析無法移除(表一) ⁵。

表一 DAA藥物比較⁵

參、特殊族群患者藥物使用

一、 腎功能不全患者

血液透析(hemodialysis)具交叉感染風險，可能造成HCV感染，患有慢性HCV血液透析患者與沒有HCV透析患者相比，會增加整體死亡風險，HCV是發展成腎細胞癌(renal cell carcinoma)的危險因素²。2012 年 Kidney Disease：Improving Global Outcome（KDIGO）將慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease, CKD）定義：出現腎臟損害或腎絲球過濾率(Glomerular Filtration rate, GFR)＜60 (ml/min /1.73m² )且持續超過三個月以上，分期標準依據 GFR 分成五期：腎功能正常但有腎臟損傷(G1；GFR≧90 ml/min /1.73m² ) 、輕度慢性慢性腎衰竭但有腎臟損傷(G2；GFR 60-89 ml/min /1.73m² )、中度慢性腎衰竭(G3a；GFR 45-59 ml/min /1.73m²) 、中度到重度慢性腎衰竭(G3b；GFR 30-44 ml/min /1.73m²)、重度慢性腎衰竭（G4；GFR 15-29 ml/min /1.73m²)、末期腎臟病變（G5；GFR <15 ml/min /1.73m²) ⁶。

HCV感染合併輕至中度腎功能不全患者，皆可使用美國肝病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) -美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America, IDSA) HCV建議的DAA藥物治療⁴，無需劑量調整，除非DAA藥物與其他藥物具交互作用才需調整劑量，該族群與非肝硬化患者藥物選擇相似，只是非肝硬化患者須再評估患者有無需要合併RBV；嚴重腎功能不全的HCV患者（CKD stage 4 or 5，eGFR低於30 mL / min或終末期腎臟病），AASLD-IDSA建議使用zepatier 12週療程（HCV基因型1a，1b或4）和maviret治療8-16週（HCV基因型1-6）⁴。

二、肝硬化患者

HCV肝硬化病人每年發展為末期肝病或肝癌的風險為2%至7%。肝臟是沉默的器官，肝硬化發病率會隨著感染時間而增加，一旦被診斷為HCV代償性肝硬化者，應優先考慮進行HCV治療。

肝硬化的嚴重程度依Child-Turcotte-Pugh分類為代償性肝硬化和代償失調肝硬化，二者治療方法和目標不盡相同。HCV感染且中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C級）者，若出現腹水，黃疸，靜脈曲張破裂出血或肝腦病變任一種或多種症狀，則被定義為代償失調肝硬化。相反若輕度肝功能不全（Child-Pugh A級）無出現黃疸，腹水，靜脈曲張出血或肝性腦病等症狀，為代償性肝硬化²。

(一) HCV代償性肝硬化患者

HCV代償性肝硬化治療短期目標是達到SVR，中期目標為降低患者發生肝臟代償失調風險，長期目標為減少HCV發展成HCC和死亡的風險，代償性肝硬化患者藥物選擇與非肝硬化患者相似，差異於評估後考慮是否加上RBV⁴。

(二) HCV代償失調肝硬化患者

根據AASLD-IDSA指引建議⁴，HCV代償失調肝硬化患者，應轉介至專科醫生，尤肝移植中心治療為佳，因患者可能包含HCC患者；DAA首選藥物為epclusa或harvoni (僅限HCV基因型1、4、5或6)合併低初始劑量的RBV（600 mg，隨著耐受程度調整劑量）治療12週；若無法使用RBV的情況下，則將DAA治療週期拉長至24週。HCV代償失調肝硬化患者不建議使用Interferon和任何的蛋白酶抑製劑(protease inhibitor) 例如：glecaprevir、grazoprevir、paritaprevir、simeprevir、voxilaprevir。

三、 移植患者

(一) 腎臟移植患者

慢性HCV感染且需腎臟移植患者應盡可能在移植前接受HCV治療。AASLD-IDSA於移植後階段，須考量藥物交互作用，尤其是免疫抑製劑calcineurin inhibitors，cyclosporine 和tacrolimus。

1. 初次和沒有DAA藥物經驗HCV基因1-6型感染具或不具代償性肝硬化的腎移植患者，epclusa、maviret、harvoni (僅限HCV基因型1、4、5或6)，皆治療12週；替代藥物zepatier僅限HCV基因型1或4，無NS5A抗藥性多形性病毒株患者使用。

2. 對於曾經使用過DAA藥物治療HCV基因1-6型感染，具或不具代償性肝硬化的腎移植患者患者，AASLD-IDSA建議使用sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg/voxilaprevir 100 mg (Vosevi^®) ± RBV治療12週 (vosevi臺灣尚未上市)⁴。

(二) 肝移植後復發HCV感染患者

若移植前不進行治療，肝移植後容易復發HCV感染，在移植後沒有給予有效抗病毒治療，可能是造成移植失敗主因⁷。

1. HCV基因型1-6非肝硬化患者，無論是否具治療經驗，建議使用epclusa或harvoni (僅限HCV基因型1、4、5或6)或maviret，治療12週。

2. HCV基因型1-6代償性肝硬化患者，無論是否具治療經驗，可使用harvoni (僅限HCV基因型1、4、5或6)合併低初始劑量RBV（600 mg，隨著耐受程度調整劑量）治療12週、epclusa治療12週、maviret治療12週。

3. HCV基因型1-6代償失調肝硬化患者，無論是否具治療經驗，Epclusa合併低初始劑量的RBV或Harvoni (僅限HCV基因型1、4、5或6)合併低初始劑量的RBV，治療12-24週。

4. 有DAA藥物治療經驗，HCV基因型1-6感染具或不具代償性肝硬化患者，使用vosevi治療12週⁴。

HCV基因型1-6代償失調肝硬化患者，移植後藥沕治療與移植前差異在於，治療需再合併低初始劑量的RBV，Harvoni治療週數延長12-24週，有DAA藥物治療經驗者，可使用vosevi治療。

(三) DAAs 和 Calcineurin Inhibitors藥物交互作用

DAAs和Calcineurin Inhibitors具複雜且不可預測的藥物交互作用；cyclosporine與grazoprevir和elbasvi併用時，會增加grazoprevir和elbasvir代謝，grazoprevir AUC會上升15倍，elbasvir AUC上升2倍。Grazoprevir與tacrolimus同時使用時，會增加40%-50% tacrolimus 血中濃度，故應監測tacrolimus血中濃度⁴。

四、 HCV/HIV共同感染患者

C 型肝炎病毒屬於血行性傳染病原(blood-borne pathogens)，愛滋病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)感染者中，靜脈注射藥成癮者合併感染HCV的盛行率高達90%以上，曾經感染梅毒HIV患者，發生男男間性行為，造成肛門黏膜損傷或性病形成的潰瘍病灶，會增加急性HCV感染的風險¹。

隨著HCV DAA藥物的普及，HCV-HIV合併感染者的療效和不良事件發生率與HCV單一感染者相似，治療HCV-HIV合併感染者，AASLD-IDSA建議與一般HCV感染相同：zepatier、maviret、epclusa、harvoni、vosevi，harvoni的8週療程，限於治療HCV基因型1單一感染患者，不能治療HCV-HIV合併感染的HCV基因型¹患者⁴。治療期間須持續關注HCV藥物與HIV抗反轉錄病毒(antiretroviral)藥物可能會發生的交互作用(表二)。

表二 特殊族群使用DAA藥物的選擇^{4, 5}

HCV-HIV感染患者不建議中斷抗反轉錄病毒藥物治療，二者藥物合併使用時，應注意避免藥品產生交互作用，例如：zepatier應避免合併使用cobicistat、efavirenz、etravirine、nevirapine、或任何HIV蛋白酶抑制劑；maviret應避免合併使用atazanavir、efavirenz、etravirine、nevirapine、包含ritonavir抗病毒製劑；epclusa應避免合併使用efavirenz、etravirine、nevirapine；SOF/VEL/VOX應避免合併使用efavirenz、etravirine, nevirapine、atazanavir、lopinavir；含Sofosbuvir治療組合應避免合併使用tipranavir；RBV應避免合併使用didanosine、stavudine、zidovudine⁴。

肆、結論

本篇綜論特殊族群之DAA使用建議準則(統整如表二)，由於安全性與療效尚未確立，DAA藥物仿單皆不建議18歲以下兒童與青少年使用⁵，其他特殊族群依據AASLD-IDSA指引建議如下：嚴重腎功能不全病人首選藥為zepatier治療12週、maviret治療8至16週；代償失調肝硬化患者首選為epclusa或harvoni合併低初始劑量的RBV，治療12週；若無法使用RBV，則將DAA治療週期延長至24週；初次和沒有DAA藥物經驗HCV基因1-6型感染具或不具代償性肝硬化的腎移植患者，可選用epclusa、maviret、harvoni，治療12週，替代藥物為zepatier；曾經使用過DAA藥物治療HCV感染腎移植患者，建議使用vosevi ± RBV治療12週，但vosevi目前臺灣尚未上市；肝移植後感染HCV基因型1-6患者，可選擇epclusa、harvoni、maviret治療12週，HCV代償性肝硬化肝移植後感染患者，建議使用harvoni合併低初始劑量RBV，HCV代償失調肝硬化肝移植後感染患者，首選epclusa或harvoni合併低初始劑量RBV治療12-24週，曾有DAA藥物治療經驗肝移植後感染者，可選擇vosevi治療12週；HCV/HIV共同感染藥物選擇與一般HCV感染相同，zepatier、maviret、epclusa、harvoni、vosevi，治療期間須緊密切注意DAAs與HIV抗反轉錄病毒發生藥物交互作用⁴，今年七月臺灣已發表針對特殊族群之指引共識⁸，執行用藥評估成效時亦可參考。

Direct-acting antiviral agent treatment unique populations of hepatitis c virus

Hsuan-Yu Hung, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical Foundation Chi-Yi Christian Hospital

Abstract

Since January 2017, National Health Insurance Administration MOHW approved the new therapeutic oral medication direct-acting antiviral (DAA): daklinza, sunvepra, viekirax, exviera, zepatier, harvoni, sovaldi, maviret and epclusa. Major genotypes of the HCV focused on genotype 1a,1b, genotype 1a,1b, genotype 1a,1b,4, genotype 1a,1b, genotype 1a,1b,4, genotype 1,4,5,6, genotype 1,2,3,4, even to pan-genotype. Current article summarizes the updated guidance for management of patients with HCV in special populations including pregnancy and pediatrics, renal impairment, cirrhosis, liver and renal transplantation, HIV coinfection patients.

參考資料：

1. 衛生福利部疾病管制署 2016：傳染病防治工作手冊。

2. Lingala S, Ghany MG. Natural History of Hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2015;44:717-34.

3. YuML, ChenPJ, DaiCY: 2020 Taiwan consensus statement on the management of hepatitis C: part (I) general population. J Formos Med Assoc. 2020;119(6):1019–1040. doi:10.1016/j.jfma.2020.04.003

4. AASLD-IDSA HCV Guidance : Management of Unique & Key Populations With HCV Infection. 取自https://www.hcvguidelines.org/unique-populations. 引見於 三月22, 2020.

5. 衛生福利部中央健康保險署：健保用藥品項查詢.。取自http://www.nhi.gov.tw/QueryN/Query1.aspx.

6. 財團法人國家衛生研究院 2015：台灣慢性腎臟病治療指引。

7. Lorna M Dove, MD, MPHRobert S Brown: Hepatitis C virus infection in liver transplant candidates and recipients. UpToDate. Available from: https://www.uptodate.com (Accessed on Aug 03, 2020)

8. YuML, ChenPJ, DaiCY: 2020 Taiwan consensus statement on the management of hepatitis C: Part (II) special populations. J Formos Med Assoc. 2020;119(7):1135–1157. doi:10.1016/j.jfma.2020.04.002

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