SGLT-2抑制劑在糖尿病腎病的作用
吳怡諄、吳書能、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的嚴重微血管併發症，是進展成末期腎病的主要原因。過去的文獻已證實，阻斷腎素血管收縮素系統(renin angiotensin system, RAS)可以改善蛋白尿及減緩腎功能喪失。第二型鈉-葡萄糖共同轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i)藉由恢復腎小管腎絲球因糖尿病引起的調控能力去活化，達到保護腎臟的作用。本文將討論與其相關的潛在機制。
關鍵字： SGLT-2抑制劑、糖尿病腎病、腎素血管收縮素系統、RAS
壹、前言
糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)常見的併發症，可能導致終末期腎臟疾病和心血管疾病。DN的發病機制與疾病進展可能與DM引起的代謝異常、血液動力學變化、高血糖引起的活性氧(reactive oxygen species, ROS)相關1。理想的治療為預防微量白蛋白尿(microalbuminuria)，併用腎素血管收縮素系統(renin angiotensin system, RAS)抑制劑以協同抗蛋白尿作用，減緩慢性腎病的進展，降低末期腎病的風險。越來越多的證據顯示，第二型鈉-葡萄糖共同轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2i)可能滿足這些標準2。本文將論述SGLT-2i可能改善DN的相關假說及進行中的臨床試驗，以提供醫療人員參考。
貳、糖尿病腎病的致病機轉2, 3
以下分別就腎臟正常的機制與糖尿病腎病變的差異論述。糖尿病腎病變主因於高血糖增加了SGLT2介導的腎小管對葡萄糖和鈉進行的再吸收：
一、影響腎小管腎絲球回饋(tubule-glomerular feedback, TGF)機制
(一) 在正常的腎臟中，緻密斑(macula densa，位於腎小管亨利氏環粗上行支)會偵測腎小管內的鈉、氯離子濃度。
(二) 於DM病人，鈉離子再吸收增加，導致血液中的鈉含量太高，引發近腎絲球器(juxtaglomerular apparatus)提高腎素的分泌。
二、 TGF機制會影響肌源性血管反應(myogenic vascular response)
(一) 正常的腎臟因TGF的回饋機制，可減少腎素分泌，使入球小動脈(afferent arteriole)收縮，維持正常的腎臟過濾。
(二) DM病人因TGF功能缺失，導致入球小動脈擴張，腎絲球超濾(hyperfiltration)。加上RAS系統引起出球小動脈(efferent arteriole)收縮，導致腎絲球毛細血管高血壓(glomerular capillary hypertension, PGC)。PGC會誘導腎絲球超濾、體積擴張，繼而造成蛋白尿、腎絲球細胞的損害。
參、腎素血管收縮素系統(RAS)
RAS抑制劑的腎臟保護作用主要與腎小動脈的血管舒張相關。當高血壓或糖尿病引起腎絲球超濾時，RAS會處於高度活化狀態。RAS抑制劑藉由擴張出球小動脈，使出球小動脈舒張的程度大於入球小動脈，降低腎絲球後負荷(afterload)、減少過濾壓來保護腎臟。然而，RAS抑制劑無法改善入球小動脈擴張的問題3。
而這個部份，SGLT-2i可以協同改善。SGLT-2i藉由抑制SGLT2受體，恢復因為高血糖而去活化的TGF機制。減少葡萄糖超濾，降低腎絲球過濾速率(glomerular filtration rate, GFR)。RAS抑制劑與SGLT-2i均降低腎絲球過濾的壓力，達到腎臟保護作用3。
Cherney等人的研究則顯示，SGLT-2i具有類RAS抑制(RAS inhibition-like)的作用，與enalapril相似但機轉不同4。當有腎絲球損傷、腎纖維化和蛋白尿時，併用SGLT-2i與angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI)可以最大程度地保護腎臟1。
肆、SGLT-2i可能改善糖尿病腎病的相關假說
一、血液動力學假說(hemodynamic hypothesis)
SGLT-2i面對糖尿增加，藉由滲透性利尿，可以降低血糖和血壓。再者，SGLT-2i抑制腎小管對鈉的再吸收、增加遠端鈉的輸送，重新活化TGF、減少腎絲球超濾，從而改善蛋白尿2。SGLT-2i在治療的最初幾週經常可見eGFR (estimated glomerular filtration rate)下降約4~6ml/min/1.73m2，可能與腎絲球毛細血管壓力降低以及腎絲球濾過率降低有關。這個現象是短暫且可逆的，停止治療後就會恢復。多數情況下，使用SGLT-2i觀察到的eGFR下降可以解釋為療效的徵象，不是藥物不良反應5。
二、腎小管糖毒性(tubular glucotoxicity)
氧化壓力反應(oxidative stress)、發炎(inflammation)及纖維化(fibrosis)是DN的主要病理機轉。高血糖和蛋白尿對腎小管具有促進發炎作用。近端腎小管對葡萄糖的再吸收可能會引起炎症、氧化壓力反應以及活性氧(ROS)的產生，以及纖維化導致腎小管間質損傷。SGLT-2i與抗發炎、抗氧化和抗纖維化標的物的減少相關2。Dekkers等人的研究，運用事後比較分析(post-hoc analysis)，探討dapagliflozin對腎絲球、腎小管、炎症標誌物的影響。結果顯示，dapagliflozin與安慰劑相比，蛋白尿減少43.9% (95% CI: 30.3%-54.8%)；eGFR減少5.1(2.0~8.1)ml/min/1.73m2。腎臟損傷標的物部份，KIM-1 (kidney injury molecule-1，近端腎小管細胞缺氧損傷的特異性標誌物)排泄減少22.6%；IL-6 (interleukin-6，炎性細胞因子，與糖尿病腎病的發展有關)的排泄減少23.5%。研究推論，dapagliflozin降低蛋白尿的作用可能與降低腎絲球壓力和改善近端腎小管細胞完整性相關5。
三、 缺氧假說(hypoxia hypothesis)
由於SGLT2過度再吸收葡萄糖，DM會增加近端腎小管對氧氣的需求。腎臟皮層中耗氧量的增加，造成腎小管間質缺氧，引起EPO-producing interstitial fibroblasts轉分化(transdifferentiation)，導致腎臟間質纖維化。轉分化是可逆的，SGLT-2i會誘導肌纖維細胞轉分化為EPO-producing cells，增強EPO的產生、限制腎纖維化2。近端腎小管負責大量水、有機溶質和電解質的再吸收。這過程是依賴氧氣的，導致腎臟組織中的氧張力(oxygen tension)降低。SGLT-2i引起的鈉和葡萄糖再吸收減少，降低了腎小管的工作量，改善腎臟的氧合作用，繼而提升了腎小管細胞結構、功能的完整性5。
伍、SGLT-2i正在進行中，研究終點與腎病變相關的臨床試驗
臨床上主要使用的三個SGLT-2i (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin)已有大型的上市後研究(DECLARE-TIMI 58 trial, EMPA-REG OUTCOME study, CANVAS Program & CREDENCE trial)，證實對於腎臟的預後是有益處的6。目前仍有幾個進行中的臨床試驗，評估SGLT-2i對腎臟的影響(表一)。
表一 SGLT-2i進行中，研究終點與腎病變相關的臨床試驗
陸、結語
DN會增加心血管的發病率與死亡風險。目前已證實RAS抑制劑能降低腎絲球後負荷，減少過濾壓來保護腎臟。SGLT-2i則具有類RAS抑制、調節因為高血糖而去活化的TGF機制，改善蛋白尿。對於腎臟受損、有蛋白尿的病人，兩者併用有協同加強保護腎臟的效果。
目前SGLT-2i對DN、降低蛋白尿等作用機制尚不完全清楚。仍需要更多的研究與臨床證據支持，以增加疾病治療的有效性與安全性。
SGLT-2 inhibitors in Diabetic Nephropathy
Yi-Jhun Wu, Shu-Neng Wu, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital, Kaohsiung Medical
University
Abstract
Diabetic nephropathy (DN) is a serious microvascular complication of diabetes mellitus and the leading cause of end-stage renal disease. Past literature proved the efficacy of blockade of the renin angiotensin system (RAS) in reducing progression of both albuminuria and renal function loss. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT-2i) may be able to correct the deactivation of tubuloglomerular feedback that occurs in diabetes, has renoprotective effects. We will discuss potential underlying mechanisms.
參考資料：
1. Ninčević V, Omanović Kolarić T, Roguljić H, et al: Renal Benefits of SGLT 2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists: Evidence Supporting a Paradigm Shift in the Medical Management of Type 2 Diabetes. Int J Mol Sci 2019;20(23). pii: E5831.
2. Barutta F, Bernardi S, Gargiulo G, et al: SGLT2 inhibition to address the unmet needs in diabetic nephropathy. Diabetes Metab Res Rev 2019;35(7):e3171.
3. Anders HJ, Davis JM, Thurau K. Nephron Protection in Diabetic Kidney Disease. N Engl J Med 2016;375(21):2096-2098.
4. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al: Sodium glucose cotransport-2 inhibition and intrarenal RAS activity in people with type 1 diabetes. Kidney Int 2014;86(5):1057-8.
5. Dekkers CCJ, Gansevoort RT, Heerspink HJL: New Diabetes Therapies and Diabetic Kidney Disease Progression: the Role of SGLT-2 Inhibitors. Curr Diab Rep 2018;18(5):27.
6. Williams DM, Nawaz A, Evans M. Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Review of Cardiovascular and Renal Outcome Trials. Diabetes Ther 2020;11(2):369-386.
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