失智病人睡眠障礙之治療
陳立奇
臺北市立聯合醫院教學研究部
摘要
失智症病人常合併睡眠障礙問題，不良的睡眠品質不僅影響病人自我照護之生活功能，亦可能影響病人的認知功能，且常連帶影響到照護者的睡眠及生活品質，帶給照顧者相當程度的負擔與壓力。失智病人睡眠問題之治療首要評估其睡眠障礙和晝夜節律紊亂之可能原因，排除原發性睡眠問題(如睡眠呼吸中止症等)及可能對睡眠造成負面影響的合併慢性病症和用藥(如乙醯膽鹼酯酶抑制劑等)，優先採取個人日常行為及作息習慣調整等非藥物治療，必要時才予考慮藥物治療。目前對於失智症病人睡眠障礙之藥物治療，如褪黑激素(melatonin)、鎮靜抗憂鬱藥、benzodiazepines鎮靜安眠藥等，然尚無足夠對照試驗結果支持任一藥物於此特殊族群睡眠問題治療之有效性，且一般常用鎮靜安眠藥物於失智老年人均容易出現跌倒、嗜睡、精神錯亂、步態不穩等不良反應，故臨床藥物治療時宜謹慎，於病人安全前提下審慎治療。
關鍵字： 失智症、睡眠障礙、dementia、sleep disturbance
壹、 前言
隨著人口快速老化，失智症是近年來備受關注的老人慢性疾病，臨床特徵包括認知功能障礙及神經精神病等相關綜合症狀。失智病人認知障礙包括記憶力、語言、視覺空間功能、認知及執行能力的退化不良障礙等。且在疾病過程中，幾乎所有失智病人都會出現神經與精神症狀，包括情感、知覺、行為動機、性格和睡眠方面的障礙。
相關研究報告顯示失智症病人常合併睡眠障礙問題1，不良的睡眠品質不僅影響病人自我照護之生活功能與品質，且睡眠障礙亦可能影響病人的認知功能，加速失智病人認知功能的退化2，並可能伴隨睡眠呼吸中止的症狀3。此外失智病人因睡眠障礙無法安穩入睡、易醒而致夜間睡眠時間減少與夜間遊走等情形，常連帶影響到照護者的睡眠及生活品質，帶給照顧者相當程度的負擔與壓力，甚至可能導致失智病人無法正常在家生活與接受照護，而必須住院治療或轉介至長期機構照護4。
貳、 失智病人睡眠障礙之影響因素
失智病人的睡眠障礙的成因多元，年齡和失智疾病本身均可能改變病人睡眠習性和對於晝夜節律變化之感知。除了腦部老化生理變化影響睡眠，還有原發性睡眠問題，包括睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnea, OSA)、週期性肢體運動疾病(periodic limb movement disorder, PLMD)、不寧腿症候群(restless leg syndrome, RLS)、快速動眼期睡眠行為疾病(rapid eye movement/REM sleep behavior disorder)等會使睡眠受到影響。
許多老人常見慢性疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、巴金森氏症、胃食道逆流、關節炎、疼痛與夜尿等，以及使用含酒精、尼古丁、咖啡因、中樞神經刺激作用藥物等，均會干擾患者的睡眠。此外環境因素，如充足的光線與否、日間活動的品質、夜間噪音與氣候變化等，對睡眠也可能有所影響5。睡眠障礙的識別和治療，是影響失智照顧品質的重要原因之一，成功的治療有助於失智病人的症狀和生活品質的改善。
參、 失智病人睡眠障礙之治療原則14
失智病人睡眠問題的治療與一般失眠治療方式相近，但要特別注意須避免加重認知功能障礙，降低受傷風險並減輕照護人員的負擔。治療時應首先評估和治療任何潛在的原發性睡眠障礙(如前述OSA、PLMD、RLS等原發性睡眠問題)、焦慮症、疼痛、夜尿症或其他可能干擾睡眠的合併症，並評估是否有使用可能影響睡眠的藥物(包括失智症治療藥物)，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor) donepezil與rivastigmine，以及單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor) selegiline等藥物，其可能會導致失眠，宜在白天提早服用。治療帕金森氏症的多巴胺促效藥物亦應適度調整使用，盡可能減少病人的夜間運動症狀以及白天的鎮靜作用等。
失智病人合併症和藥物的管理，需要病人及其家屬與照護人員、醫師和其他醫療保健專業人員密切配合。倘若睡眠障礙問題仍然存在，次以考慮非藥物治療，必要時才謹慎予以藥物治療，藥物治療時應注意及避免引致鎮靜、影響認知症狀、跌倒、受傷以及藥物相互作用的風險。
肆、 原發性睡眠障礙之處理14
失智病人睡眠障礙之治療首應評估和處理潛在的原發性睡眠障礙問題。如OSA於高齡病人常見，會導致夜間睡眠破碎、失眠、認知功能障礙和情緒下降等，對於失智病人睡眠障礙，宜先行OSA之評估治療。在過往針對失智病人的研究結果顯示，以正壓呼吸器(positive airway pressure, PAP)治療OSA有助於減緩認知能力下降。另PAP的治療可改善如Epworth Sleepiness Scale (ESS)和Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)等睡眠量表之主觀睡眠評分。
此外，RLS和PLMD常見於路易氏體失智症(Dementia with Lewy Bodies)及帕金森症相關的失智症，其治療原則一般以非藥物治療優先，症狀嚴重方予考慮藥物治療。輕微症狀病人一般建議只要良好作息與睡眠，避免睡前使用咖啡因含量高的食物(如茶、咖啡)，以及避免抽煙和酒精等，均可以減少症狀的嚴重度。若血中鐵蛋白含量過低時，建議適度予以鐵劑補充。另RLS和PLMD的用藥如多巴胺促效劑和gabapentin對於失智病人或有其助益，但由於多巴胺促效劑也常被用於運動症狀，其治療宜經相關專科醫師通盤評估後審慎使用。
針對REM睡眠行為障礙建議採取行為預防措施，包括從臥室移走危險物品等，避免病人或臥床同伴有受傷危險的情況。
伍、 失智病人睡眠障礙之非藥物治療14
一、 睡眠衛生教育
一般而言，最佳的睡眠衛生狀況為促進及鞏固夜間的睡眠，包括定期和適當的夜間睡眠時間、盡量減少午睡時間、盡量避免影響睡眠的物質(酒精、煙草、咖啡因等)、有規律的運動、避免在接近就寢時間過度光照、在有利於睡眠的環境中睡覺(黑暗、涼爽、安靜)，以及盡量只有睡眠時才上床等。良好的睡眠衛生教育，可作為失智症病人失眠治療的基礎。
二、 身體和社會活動
增加日間的體力活動和社交活動可以明顯改善中老年人的夜間睡眠品質。可能的機制包括體能鍛煉後增加慢波睡眠，以及有規律的體力/社交活動或其他生理因素增強晝夜節律等。結構化的體力社交活動，結合多模式的治療，對於睡眠障礙的改善具有更理想的助益。因此鼓勵失智病人要有適當的社交活動，並建議宜有定期及規律的運動。
三、 亮光療法(bright light therapy)
亮光療法是一種治療晝夜節律障礙的輔助措施。暴露於光照下，活化視網膜下丘腦束至視交叉上核，藉由規律晝夜之節律改善睡眠。亮光療法用於失智病人睡眠障礙的研究數據不一，但整體來說尚趨於有正面助益，且沒有明顯的不良影響，故一般用於失智症病人睡眠障礙或晝夜節律失調問題的治療。由於亮光療法之確切功效，目前仍存在不同看法及研究結果，有關其照射時間、光線強度、照射距離等治療方式建議，亦尚無詳盡的研究，因此臨床治療照顧運用仍宜保守謹慎、持續觀察。
陸、 失智病人睡眠障礙之藥物治療
對於失智症病人睡眠障礙之藥物治療，目前尚無足夠對照試驗結果支持任一藥物於此特殊族群失眠治療之有效性，且認知障礙老年人對各種藥物副作用(如嗜睡、精神錯亂、步態不穩、夜間跌倒等)的敏感性較高，故其睡眠障礙之藥物治療多在非藥物治療成效不佳及必要時方予考慮，且臨床使用時宜謹慎避免藥物之不良反應。常見可能使用失眠治療藥物說明如下：
一、 褪黑激素(melatonin)
褪黑激素是人類松果體(pineal gland)分泌的一種激素，其分泌會受日夜週期所調控。當夜晚來臨、昏暗的光線下，分泌量會上升，白天光線充足時，分泌量則下降。褪黑激素可調節晝夜節律與生理時鐘，具有調節睡眠的作用。褪黑激素的分泌受到年齡、時間以及外界環境等因素的影響，通常隨著年齡的增加而降低，老年人的分泌量一般低於年輕人，失智病人褪黑激素濃度亦有下降情形6-7。
然褪黑激素對於失智病人睡眠改善效果以目前近期兩篇統合分析尚無一致之結果，2015年一篇針對7個隨機對照試驗的統合分析研究結果8指出，褪黑激素可能可以改善失智病人睡眠以及延長其總睡眠時間，但2020年Cochrane系統性文獻回顧資料庫針對5個隨機對照試驗以其中2個納入統合分析研究之結果9則顯示，褪黑激素對於失智病人睡眠障礙並無明顯的治療效果。
以上研究的對照試驗主要均為與安慰劑對照(前者有一試驗為與光照治療對照)，且使用劑量及治療期並不一致，故目前有關褪黑激素用於失智病人失眠治療效果之證據有限，尚無一致之定論，仍有待更大型的研究深入探討。
含褪黑激素成分之產品在國內納為藥品管理，早期坊間相關產品多為國外帶回或引進使用之健康食品，成分含量標準不一。食品藥物管理署甫於2020年2月核准輸入藥品(Somn Well® XR Tablet 2mg)，為國內目前唯一合法上市之含melatonin成分長效藥錠。該藥品屬於醫師處方用藥，核准適應症為「單獨使用於55歲以上睡眠品質差的原發性失眠病人的短期治療」，建議劑量為每日2mg，睡前1~2小時服用。治療最多13週。兒童與青少年使用安全性和有效性數據不足，故不建議使用於18歲以下的兒童和青少年。
一般來說，褪黑激素在低劑量時具有良好的耐受性，但褪黑激素可能會引起嗜睡，因此如果嗜睡可能導致安全風險時，仍應謹慎使用。另在臨床試驗中，長效褪黑激素常見的副作用如頭痛、鼻咽炎、背痛、關節痛和消化系統不良反應等。本品可經醫師評估用於改善55歲以上失智長者原發性失眠的睡眠品質，但宜短期使用，且若睡眠問題是出於如壓力或不良情緒的原因所造成，其效益恐較為有限，宜另尋求合適之藥物治療10。
二、 褪黑激素受體促效劑
Ramelteon是一褪黑激素受體促效劑，對與晝夜性節律維持有關的褪黑激素MT1及MT2受體有高度親和性，具有調節睡眠之助眠作用。但目前現有統合研究結果9並未顯示ramelteon對於失智病人睡眠障礙之治療效果，有關其用於失智病人失眠之治療效益及安全性仍有待研究。目前國內食品藥物管理署核准含ramelteon成分藥品有Rozerem® Tablet 8mg，亦屬於醫師處方用藥，核准適應症「適用於治療入睡困難型失眠」，建議劑量為4-8mg，睡前30分鐘服用，每日劑量不宜超過8mg。中至重度肝功能不全的病人不建議使用。另CYP1A2是參與代謝的主要酵素，故應避免與fluvoxamine(強效CYP1A2抑制劑)同時使用，病人若服用其他的CYP1A2抑制劑，亦應謹慎用藥。使用本藥時應注意重度過敏性反應與類過敏性反應、思想異常及行為改變、及對中樞神經系統的影響，避免從事需要集中注意力的危險活動11。
三、 鎮靜抗憂鬱藥 (sedating anti-depressants)
具有鎮靜作用的抗憂鬱藥為臨床常用失眠治療藥物之一，但有關認知功能障礙失眠病人使用抗抑鬱藥治療的數據目前仍有限。雖有研究顯示阿茲海默失智病人睡前服用50 mg trazodone，夜間總睡眠時間可改善42.5分鐘，無重大不良反應12。但另一項研究顯示mirtazapine 15 mg治療2週後對於阿茲海默失智病人睡眠無益處，有白天嗜睡增加情形13。且具有抗膽鹼特性的抗憂鬱藥(例如三環類抗憂鬱劑)可能會使阿茲海默症和路易氏體(Lewy Body Disease)失智病人的認知變差，並且大多數抗抑鬱藥也可能使RLS症狀惡化。因此，儘管有少量數據顯示鎮靜抗憂鬱藥(如trazodone)可用以改善失智症的夜間睡眠，但應謹慎使用，並密切監測病人之認知功能和相關之症狀14。
四、 苯二氮平類(benzodiazepines; BZD)受體作用劑
BZD是目前臨床最常用的鎮靜安眠藥物，可分為短效、中效及長效製劑，臨床上常用於鎮靜、安眠、抗焦慮及治療癲癇等用途。典型BZD藥物(特別是長效者)可能增加跌倒、順行性遺忘、日間嗜睡、精神錯亂以及對認知的負面影響等風險，亦可能有藥物依賴或濫用等問題，且BZD藥物的長期使用被認為可能與阿茲海默症的風險增加有關(雖其間之關聯性尚未明確)，故BZD藥物於失智病人之使用宜審慎評估14。非BZD類BZD受體作用劑 (non-benzodiazepine benzodiazepine-receptor agonists; NBBRAs) 如zolpidem, zaleplon等，為目前臨床常見廣為使用的非BZD類鎮靜安眠藥。此類藥物的半衰期短，通常使用耐受性較佳，藥物依賴性或濫用的風險亦較小，可能是相對較理想的治療藥物選擇。但目前尚無NBBRAs於失智病人睡眠障礙治療之相關實證研究，且其同樣有致老年人跌倒風險，因此此類藥物於失智病人睡眠障礙之治療仍應謹慎使用14-15。
五、 抗組織胺藥物 (antihistamines)
雖抗組織胺藥物在臨床仍為常見之失眠用藥，但要注意的是此類藥物可能產生白天嗜睡，停藥後失眠加重(反彈性失眠)，精神錯亂，健忘症和增加跌倒風險等不良反應，且一些鎮靜抗組胺藥物還具有抗膽鹼性作用，可能會使認知功能惡化，故一般仍多不建議使用於失智病人睡眠問題。9
六、 非典型抗精神病藥物 (atypical antipsychotics)
具有鎮靜作用的抗精神病藥，如quetiapine或olanzapine，在臨床也有用於失智病人之睡眠障礙治療 (尤其是在夜間伴有躁動的情況下)，但同樣要注意此類藥物用於失智病人可能會導致嚴重的不良事件(如增加死亡率），且部分藥物的抗膽鹼性作用也可能導致認知能力下降，故除非是高風險情況(如病人伴隨有夜間躁動行為等)，否則亦不建議使用此類藥物。9
柒、 結語
睡眠障礙是失智病人常見神經精神問題之一，其治療首要評估失智病人睡眠障礙和晝夜節律紊亂問題之可能原因，排除原發性睡眠問題及可能對睡眠造成負面影響的合併病症和用藥，優先採取個人日常行為及作息習慣調整等非藥物治療，如睡眠衛生教育，身體和社交活動，強光療法等，必要時才予考慮藥物治療。
目前對於失智症病人睡眠障礙之藥物治療，尚無足夠對照試驗結果支持任一藥物於此特殊族群睡眠問題治療之有效性，如需使用藥物治療，可以考慮目前少量數據顯示可用以改善失智病人夜間睡眠的trazodone，但仍應謹慎使用，並監測病人之認知功能和相關之症狀。此外，melatonin、ramelteon治療效果之證據有限，另antihistamines與atypical antipsychotics亦不適合用於治療失智病人失眠，且整體而言一般常用鎮靜安眠藥物於失智老年人容易出現跌倒、嗜睡、精神錯亂、步態不穩等副作用，故臨床藥物治療時宜謹慎，避免藥物之不良反應，於病人安全前提下審慎治療。
Treatment of Sleep Disturbance in Dementia
Lih-Chi Chen
Department of Education and Research, Taipei
City Hospital
Abstract
Sleep disturbances are common problems in dementia patients. Poor sleep affects the patients’ quality of life and cognitive function, and also has an impact on the sleep and life quality of the caregivers. The treatment of sleep problems in patients with dementia should first evaluate the possible causes of sleep disorders and circadian rhythm disturbances, and exclude primary sleep problems (such as sleep apnea, etc.), combined chronic diseases, and medications that may have a negative impact on sleep (such as cholinesterase inhibitors, etc.). Non-pharmacological treatment (such as sleep hygiene education, etc.) is preferred and pharmacotherapy is considered when necessary. At present, available medications for sleep disorders in patients with dementia include melatonin, sedative antidepressants, benzodiazepines hypnotics, etc. However, there is no enough evidence from controlled trials to support the effectiveness of any drug for sleep problems in dementia patients. Common sedative and hypnotic drugs used in the elderly with dementia are prone to cause adverse reactions such as falls, lethargy, confusion, and gait instability. It is suggested that pharmacotherapy for sleep disturbances in dementia patients should be used with caution under the premise of patient safety.
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