侵襲性肺麴菌病之藥物治療

邱宗佑¹ 林子鈺¹ 陳敦凉^2
1台北長庚紀念醫院藥劑組、²林口長庚紀念醫院藥劑科

摘要

侵襲性肺麴菌病(invasive pulmonary aspergillosis)為進展快速且死亡率高的感染性疾病，以往常見於免疫功能嚴重不全的病人，近年來發生在非免疫功能不全病人身上的案例也有不斷上升的趨勢。及早診斷並開始治療是降低死亡率的關鍵之一，然而侵襲性肺麴菌病的臨床症狀不具特異性，在疾病早期常與細菌性肺炎產生混淆，如何儘早診斷仍是臨床上的一大挑戰。治療侵襲性肺麴菌病的抗黴菌藥物分別有polyenes、triazoles以及echinocandins；在選擇抗黴菌藥物時，除了參考現行治療指引建議，病人的疾病嚴重程度、肝腎功能、現狀用藥等因素都是需要考量的重點。本文將分別介紹第一線治療及救援性治療的藥物選擇，以及藥物相關副作用。

關鍵字： 肺麴菌病(pulmonary aspergillosis)、侵襲性肺麴菌病(invasive pulmonary aspergillosis)、polyenes、triazoles、echinocandins

壹、前言

麴菌(aspergillus)為大自然常見的微生物之一，普遍存在於室外環境（如：土壤、穀物、工程塵埃）及室內環境（如：醫療院所）中。人體每天都會在不經意間吸入麴菌孢子，對健康人雖不具有致病性，但在免疫功能不全或曾有肺部相關疾病的病人卻有可能導致肺麴菌病(pulmonary aspergillosis)¹。

依據病人的潛在疾病及疾病表現的不同，肺麴菌病共分成三大類：(1)過敏性支氣管肺麴菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)、(2)慢性肺麴菌病(chronic pulmonary aspergillosis, CPA)及(3)侵襲性肺麴菌病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)²。其中IPA的病程進展最快，會在幾天至幾週內惡化，死亡率也高達50%以上³。IPA是由麴菌侵入肺部組織引起，根據現行微生物流行病學統計，臨床上絕大部分IPA的致病菌為煙麴菌(aspergillus fumigatus)⁴。IPA主要影響免疫功能嚴重不全的病人，如長期嗜中性白血球低下、血液惡性腫瘤、造血幹細胞移植、長期使用免疫抑制劑及長期使用高劑量類固醇之病人。然而，近年來非免疫功能不全病人發生IPA的案例有逐漸增加的趨勢，有以下相關危險因子如：重症病人、急性呼吸窘迫、慢性阻塞性肺疾病、器官移植、肝臟疾病、糖尿病、流感病毒感染、愛滋病毒感染的病人往往會發生非預期性的IPA，因此需提高警覺，以免延誤診斷，錯失最佳治療時機。

貳、臨床症狀

IPA的臨床症狀不具特異性，在疾病早期容易與細菌性肺炎產生混淆，導致延誤診斷。若已使用抗生素治療一段時間病人仍持續發燒，需懷疑可能為麴菌感染。IPA病人一般會有咳嗽、咳痰及呼吸急促等現象，其它可能之症狀包括：胸口疼痛、咳血等；而嚴重者則可能發生心搏過速、呼吸困難及缺氧。值得注意的是，並非每一位病人都會有發燒的現象，是否發燒與病人的免疫功能相關，免疫功能嚴重不全的病人較不會有發燒表現。

參、診斷

IPA的診斷需同時考慮以下四種因素：(1)病人潛在之危險因子、(2)影像學檢查、(3)黴菌檢測與培養以及(4)組織病理學檢查。透過胸腔鏡將肺部切片進行組織病理學檢查為目前標準的診斷方法，一旦在顯微鏡下發現麴菌菌絲即可診斷為IPA。若病人因呼吸功能受損或為高出血風險族群而無法取得相關切片，也可以經由支氣管鏡檢查將支氣管肺泡沖洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF)、血液及痰液分別進行黴菌培養。除此之外，也可以使用黴菌抗原檢測方法，將血液及支氣管肺泡沖洗液進行半乳甘露聚醣檢測（aspergillus galactomannan antigen detection test），其敏感性比黴菌培養更佳。在影像學檢查方面，疑似IPA的病人應接受胸部電腦斷層檢查；若能夠使用高解析度電腦斷層檢查(HRCT)，將更有助於診斷。

肆、藥物治療

目前對於麴菌有感受性可使用於治療IPA的抗黴菌藥物有polyenes、triazoles及echinocandins三種類別。Polyenes與triazoles對麴菌具有殺菌效果，而echinocandins則只有抑菌效果。Polyenes類藥品有傳統型amphotericin B deoxycholate、amphotericin B lipid complex及liposomal amphotericin B，其作用機轉為透過與細胞膜成分麥角固醇(ergosterol)結合而改變細胞滲透性，造成細胞內容物滲出及細胞死亡。可用於治療IPA的triazoles類藥品有voriconazole, isavuconazole, posaconazole及itraconazole，透過抑制黴菌細胞色素P450減少麥角固醇合成，從而抑制黴菌細胞膜生成。Echinocandins類藥品有caspofungin, micafungin及anidulafungin, 經由抑制葡萄聚糖合成酶(β-1,3-D-glucan synthase)導致黴菌細胞壁之必要成分β-1,3-D-glucan無法形成。以下分別介紹IPA第一線治療(primary therapy)及救援性治療(salvage therapy)，並進一步探討抗黴菌藥物使用選擇及藥物相關副作用。

一、第一線治療(primary therapy)

根據2016年美國感染症醫學會(Infectious Disease Society of America, IDSA)所發佈之麴菌病診斷與治療指引⁵，IPA的首選治療藥物為voriconazole。此建議是依據過去20年抗黴菌藥物用於治療侵襲性麴菌感染之存活率分析結果⁶，其結果顯示接受藥物治療後第12週存活率達到60%(含)以上者皆為使用triazoles的病人，使用polyenes及echinocandins的病人第12週存活率相比之下都比較低。基於voriconazole為此分析中最常使用的triazoles類藥品，現行指引將voriconazole列為治療首選藥物；其它可選擇的替代藥物有同為triazoles的isavuconazole以及liposomal amphotericin B。

（一） Voriconazole

Voriconazole的建議起始劑量為6 mg/kg Q12H IV，第二天起改為4 mg/kg Q12H IV，待病人狀況穩定後，可考慮轉換為口服劑型，口服劑型的建議劑量為200-300 mg Q12H或3-4 mg/kg Q12H。Voriconazole主要經由肝臟代謝，由於同時為CYP2C19及CYP3A4的受質與抑制劑，因此臨床使用需特別注意藥物交互作用。Voriconazole的副作用有噁心、嘔吐、腹瀉、皮膚紅疹等；眼睛部位之短暫性視覺障礙、閃光症、視幻覺屬於自限性且可逆性的副作用。另外，voriconazole可能造成輕微肝毒性，使病人的血中膽紅素(serum bilirubin)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)、肝臟轉胺酶(hepatic aminotransferase)指數增加，此副作用與藥物血中濃度有關，但導致嚴重肝臟損傷並不常見。

（二） Isavuconazole

Isavuconazole於2015年6月經美國FDA核准上市；台灣也於2021年2月1日將此藥納入全民健保給付規定(健保審字第1100034764號)，限用於治療侵襲性麴菌病及不適合接受amphotericin B治療的侵襲性白黴菌病(invasive mucormycosis)。Isavuconazole的前驅物為isavuconazonium sulfate，在血液中水解後產生活性成分isavuconazole。Isavuconazole分別有口服及注射劑型，口服生體可用率為98%，口服及注射建議起始劑量為200 mg Q8H，使用6個劑量後更改為200 mg QD。

Isavuconazole之療效與安全性已於SECURE trial中顯示不劣於voriconazole⁷，SECURE trial為第三期雙盲隨機對照之不劣性試驗，主旨為比較isavuconazole與voriconazole用於治療侵襲性黴菌（包含麴菌及其他絲狀真菌）感染的療效與安全性。試驗共納入516位受試者，納入條件為18歲(含)以上、懷疑(possible/probable)或證實(proven)有侵襲性黴菌感染及肝腎功能正常者，並分成兩組各258人分別接受isavuconazole及voriconazole治療。試驗進一步將受試者分成三個族群：(1)ITT族群(intention-to-treat，定義為凡納入本試驗且接受至少一劑試驗藥物之受試者)、(2)mITT族群(modified intention-to-treat，定義為經資料審查委員會認定懷疑或證實有侵襲性黴菌感染之受試者)及(3)myITT族群(mycological intention-to-treat，定義為經資料審查委員會認定懷疑或證實有侵襲性麴菌感染之受試者)。試驗的主要療效指標為ITT族群從接受第一劑試驗藥物開始至第42天的總死亡率(all-cause mortality) ，次要療效指標為mITT族群於治療結束時(end of treatment)的整體反應(overall response)。

主要療效指標分析結果顯示，ITT族群中isavuconazole組第42天的總死亡率為19%（48人），voriconazole組總死亡率為20%（52人），兩組之間調整後的療效差異(adjusted treatment difference)為-1.0% (95%信賴區間-7.8至5.7)；其中95%信賴區間上限未超過臨界值(10%)，顯示isavuconazole的療效不劣於voriconazole。在mITT族群的次要療效指標分析中，isavuconazole組於治療結束時的治療成功率為35%(50/143)，voriconazole組為36% (47/129)，兩組之間的整體反應相似。在安全性評估方面，兩組受試者最常見且發生率達5%以上的不良反應為噁心、嘔吐、腹瀉、發熱及低血鉀；但isavuconazole組發生眼睛、肝膽系統、皮膚與皮下組織病變的比例有顯著較低，因發生藥物相關不良反應導致永久停藥的比例也相對較低(8% vs 14%)。

SECURE試驗的結果證實isavuconazole用於治療侵襲性黴菌感染的療效不劣於voriconazole，加上isavuconazole有耐受性佳及副作用更少的優勢，因此IDSA將isavuconazole列為第一線治療的替代藥物之一，2017年歐洲臨床微生物和感染病學會(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease, ESCMID)、歐洲醫學真菌學聯盟(European Confederation of Medical Mycology, ECMM)及歐洲胸腔醫學會(European Respiratory Society, ERS)共同發佈之麴菌病診斷與治療指引更是將isavuconazole和voriconazole共同列為第一線治療的首選藥物⁸。

（三） Liposomal Amphotericin B

傳統型amphotericin B由於腎毒性及輸注反應等副作用造成臨床使用上有一定的限制，劑型上採用雙層微脂粒設計改良後相關不良反應都得到很大的改善。目前各大指引皆建議，因治療禁忌或無法耐受voriconazole的病人，liposomal amphotericin B為建議的替代藥物，傳統型amphotericin B保留給資源缺乏或無其他替代藥物的病人使用。Liposomal amphotericin B的建議劑量為3-5 mg/kg/day，應避免使用高劑量(10 mg/kg/day)治療，因為腎毒性風險會相對增加，對療效也沒有太大的助益⁹。

二、救援性治療(salvage therapy)

難治型IPA是臨床上需要面對的棘手問題之一，當感染症狀沒有改善、病人病情惡化或發生不良反應無法耐受第一線治療藥物時，可考慮更換或加上不同機轉的抗黴菌藥物接續治療。IDSA建議的二線治療藥物分別有amphotericin B lipid complex、posaconazole、itraconazole、caspofungin及micafungin。關於此建議有以下幾點需特別注意：(1)指引中建議使用的itraconazole為口服懸浮液劑型；(2)anidulafungin因臨床使用經驗有限，目前並不納入建議選項之一。

（一） Posaconazole

Posaconazole分別有錠劑、口服懸浮液、針劑三種劑型，錠劑及針劑的建議劑量為第一天300 mg BID，第二天開始改為300 mg QD；而口服懸浮液的建議劑量為200 mg TID。口服懸浮液與錠劑因配方上的差異無法進行替換，由於錠劑的生體可用率較高、服藥頻次較低、藥物吸收不受食物影響，治療時應優先使用錠劑。與voriconazole相比，posaconazole引起的不良反應(如：噁心、嘔吐、皮膚紅疹、肝毒性等)症狀較為輕微，但兩者同為CYP3A4抑制劑，因此使用時仍需注意藥物交互作用。

（二） Itraconazole

在早期新型triazoles類藥物尚未研發面世之前，itraconazole常用於治療麴菌感染；在發現itraconazole有增加病人發生鬱血性心衰竭的風險後，目前已不建議常規用於治療急性期或嚴重的IPA，除非是症狀輕微或沒有其他藥物可選擇的病人。IDSA建議的itraconazole劑型與劑量為口服懸浮液200 mg Q12H，主要副作用有腸胃不適、高三酸甘油酯、低血鉀等。

（三） Caspofungin & Micafungin (Echinocandins)

Echinocandins目前在IPA的角色為後線治療，可單獨使用也可以合併其他類別的抗黴菌藥物一起使用。Echinocandins雖然對麴菌有抗菌活性，但使用於第一線治療的研究不多且個別研究之間的療效評估也有很大落差，因此不建議單獨使用於第一線治療¹⁰。另外，至今仍缺乏anidulafungin單獨使用於第一線/後線治療的相關資料，因此IDSA、ESCMID-ECMM-ERS或是熱病(Sanford Guide)等治療指引都沒有將anidulafungin列入治療選項之一。在合併治療(combination therapy)方面，由於作用機轉不同，echinocandins與triazoles/amphotericin B併用會有協同效應^11,12；Marr KA et al. 2015年發表的隨機對照試驗發現合併使用voriconazole和anidulafungin比起單獨使用voriconazole的病人治療6週後之死亡率有比較低的趨勢¹³。針對嚴重或彌漫性麴菌感染，有學者認為應在第一線就使用合併治療，在triazoles未達到理想血中濃度前先加上echinocandins以儘早控制病情¹⁴。關於合併治療最佳的啟動時機未來需要更多的研究證實，但對重症或有azole抗藥性的病人而言不失為值得考慮的方法。Echinocandins皆為針劑劑型，其中caspofungin的建議起始劑量為70 mg/day,第二天改為50 mg/day；而micafungin的建議劑量為100-150 mg/day。一般而言，echinocandins的耐受性良好，常見副作用為腸胃道不適，但曾有少數案例使用此類藥品導致肝臟受損，治療時需密切監測肝功能。

伍、IPA療程

IPA的治療一般需要至少6至12週的時間，但仍需視病人的治療反應、臨床表現與免疫狀況延長療程。目前對於合併治療的理想併用時間，則尚無定論。

陸、結論

及早診斷並開始進行治療對降低IPA死亡率極為關鍵；在選擇抗黴菌藥物時，除了參考現行指引建議，病人的疾病嚴重程度、肝腎功能、現狀用藥等因素都需要綜合考量。IPA的建議治療時間為6-12週，首選藥物為voriconazole。由於triazoles藥品有引起肝毒性之疑慮且容易跟其他藥物產生交互作用，藥師在審核處方時需特別為病人把關，適時做出最符合病人的用藥調整。

Antifungal Therapy for Invasive Pulmonary Aspergillosis

Chong Yew Khoo¹, Tzu-Yu Lin¹, Tun-Liang Chen^2
1Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Taipei
²Department of Pharmacy Administration, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

Invasive pulmonary aspergillosis is an infectious disease with rapid progression and high mortality rate. Although mostly found in severely immunocompromised patients, the infection rate in immunocompetent patients has been rising in recent years as well. Early diagnosis remains a significant challenge as the clinical symptoms of invasive pulmonary aspergillosis are non-specific and often misdiagnosed as bacterial pneumonia. There are three categories of antifungal agents available for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis: polyenes, triazoles and echinocandins. Disease severity, patient’s liver/renal function and current medications are important conditions to be considered when choosing the appropriate antifungal agents. This article will discuss the different options and current recommendations on primary therapy and salvage therapy, and the adverse events related to antifungal agents.

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