新型冠狀病毒疫苗簡介
洪千茵1、吳家鈞2
1彰化基督教醫療財團法人雲林基督教醫院藥劑課、2台中榮民總醫院家醫科
摘要
新型冠狀病毒(COVID-19)感染造成全球巨大公共衛生危機，大量資源投入疫苗研發以預防感染。本文探討COVID-19疫苗研發相關研究並針對疫苗種類及效用做進一步文獻回顧。
關鍵字： SARS-CoV-2、COVID-19、新型冠狀病毒、疫苗
壹、前言
自2019年底起，嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)造成全球重大疫情，引發嚴重國際公共衛生緊急狀態，隨後被世界衛生組織(World Health Organization, WHO)命名為COVID-19 (Coronavirus Disease-2019)，即是大家熟知的新型冠狀病毒(新冠病毒)。全球投入不可計量的醫療資源，用以發展感染預防及疾病控管、治療等相關研究，而其中疫苗更是在預防醫學的初段預防中提供了特殊保護的效用，是杜絕感染性疾患中不可或缺的重要角色。目前以WHO最新公告來看，有66個基於不同機轉的疫苗(表一)於臨床發展階段，另有176個臨床前研究進行中1。
表一 臨床試驗─新型冠狀病毒候選疫苗
貳、疫苗發展
一、發展原理
利用人體免疫系統經疫苗注射後，發展辨識及學習的能力，讓病原體(如細菌或病毒)進入體內前能藉預先的記憶細胞產生中和病原抗體(neutralizing antibodies)，進而消滅尚未引發疾病的病原體。新冠病毒屬於正單鏈核糖核酸病毒(single- stranded, positive-sense RNA genome)，因缺乏修正錯誤的DNA聚合酶，因此具有突變特型，可能造成地區流行的病毒株不同，疫苗效力也不同。新冠病毒藉其表面的棘突蛋白(spike [S] protein)增加對人體細胞的親和力，是其高傳染力的主因，因此部分疫苗的製造，也係藉由辨認此獨特的Ｓ蛋白為主要機轉。
二、疫苗發展步驟2
(一) 臨床前研究
蒐集疾病相關的流行病學、致病機轉、非臨床資料，如可能的疫苗反應模式、相關動物實驗，甚至是毒性實驗，以支持未來臨床研究的安全性及療效。
(二) 第一期臨床試驗
主要受試者為具有健全免疫的健康成人(常介於18~55歲間)，目的在評估疫苗對於人體的安全性，因受試者少(通常小於百人)，須頻繁追蹤是否有不良反應出現。也在研究過程中，逐步增加藥物劑量，建立初步安全劑量資料。
(三) 第二期臨床試驗
通過初步安全檢驗後，深究疫苗的最佳劑量、投藥方式、時程。通常納入約數百位受試者，而其中除了日後該疫苗鎖定的目標族群(target population)外，也有部分受試者是由上一期的臨床試驗接續參加的，以建立完整的安全資料。在此期別多以隨機(randomized)分配的不同劑量作為分組，以平行對照模式，評估不同劑量下的免疫原性及藥物安全性，並建立疫苗療效的初步資料。
(四) 第三期臨床試驗
以前瞻性(prospective)、雙盲(double-blinded)具對照組的隨機研究中，驗證疫苗療效，因此選擇疾病發生率高之區域並且收納較多受試者(數以千計)，評估臨床保護力、療效及安全性，並確立不同批次所製造的疫苗具有一致性(consistency)。而疫苗效用(efficacy)可藉以下公式來評估：[(未接種疫苗者被傳染率-接種者被傳染率)/未接種疫苗者被傳染率]x100%。
三、 疫苗研發平台 (Vaccine platforms)
新冠病毒疫苗研發平台眾多，除傳統的去活性(如流感疫苗)及減毒(麻疹疫苗)法，在科技進步下，病原體的基因、蛋白片段也能作為研發平台3。
(一) 去活性疫苗(Inactivated vaccines)
其製造原理為使用化學劑或加熱將病毒去活化，讓其在體內無法致病，而其抗原經抗原表現細胞表現給Th cell後，誘發體液性免疫，產生B cell記憶(memory)，但由於T cell記憶較差，因此效力較低，保護時效較短。常需要多次注射及追加劑，以提高效價。大多去活性疫苗為肌肉注射。針對新冠病毒的疫苗不只針對棘突蛋白，也能對病毒其他部位的成分做辨識，引發後續的免疫反應3。
(二) 活性滅毒疫苗(Live attenuated vaccines)
將病原體或其部份成份加以滅毒或減毒處理，降低其致病力，接種後造成類似自然感染的免疫反應，可產生中和抗體，好處是可提供完整的抗原，所以產生的免疫效果較好，持續時間較久，但對人體還是具有輕微感染性，免疫力低下的人接種時須特別注意。活性疫苗多為經鼻黏膜噴劑，但目前滅毒疫苗的研發皆處於臨床前的試驗，尚未有人體試驗登記在案1。
(三) 重組蛋白疫苗(Recombinant protein vaccines)
擷取蛋白片段不需活性病原體，如Novavax的NVX-CoV2373重組次單元奈米顆粒疫苗。另外目前台灣三家疫苗研發廠皆是藉此技術發展疫苗，皆準備進入第二期審查階段。國光生技自主研發的重組蛋白候選疫苗AdimrSC-2f COVID-19 Ｓ蛋白片段4，高端疫苗的新冠疫苗MVC-COV1901以三聚體結構呈現的S-2P全長基因修飾重組Ｓ蛋白為疫苗抗原5，最後，聯亞生技UB-612除有精準設計之S1-RBD病毒抗原外，另加入Th/CTL混合胜肽，是可刺激人體B、T免疫細胞的多重表位次單位新冠疫苗(Multitope Protein/Peptide-based Vaccine, MPV)6，可引起均衡之B細胞活化並擴大T細胞免疫反應，此類疫苗通常不需以超低溫冷鏈運送及儲存。
(四) 病毒載體疫苗(viral vector-based vaccines)
將低毒性的替代病毒(如腺病毒)作為載體，破壞其複製能力，不致對人體造成危害，然後將一段製造病毒Ｓ蛋白的DNA放入載體基因序列中，最後將之遞送至人體細胞，刺激免疫系統。中國康希諾生物公司(CanSino Biologics)的Ad5-nCoV、英國阿斯利康公司(AstraZeneca Inc.)與牛津大學(Oxford Biomedica)合作開發的AZD1222、莫斯科Gamaleya研究院與俄國防部共同開發的Gam-COVID-Vac、美國嬌生集團(Johnson & Johnson)子公司Janssen製造的JNJ-78436735，皆是以腺病毒為載體的疫苗。病毒載體疫苗通常使用DNA，結構穩定度較高，不需以超低溫冷鏈運送，也較易儲存1。
(五) DNA疫苗
在細菌或酵母菌表現載體(expression vector)上，攜帶病原中和抗體相關的抗原序列，以肌肉注射接種為例，DNA載體進入肌細胞後會不斷地合成抗原相關蛋白，激發宿主體液性及細胞媒介免疫反應，而達到免疫保護作用。優點是能大量產生抗原序列，持續良好的免疫保護力，但也有載體基因跟人類DNA結合的風險。目前發展中的DNA疫苗仍以Ｓ蛋白抗原序列為主。美國疫苗大廠Inovio Pharmaceuticals開發的INO-4800就是屬於DNA疫苗7。
(六) 訊息RNA (mRNA)疫苗
屬於較新的疫苗發展方法，原理是編碼棘蛋白的訊息RNA製成疫苗，當訊息RNA進入人體細胞的細胞質中，就能轉譯出目標抗原蛋白，較DNA疫苗省去了轉錄的步驟，疫苗製造過程更快，使用上也更安全。目前大家較熟知的美國莫德納公司(Moderna Inc.) mRNA-1273及輝瑞藥廠(Pfizer-BioNTech)的BNT162b2皆是此類疫苗。
參、疫苗接種(Vaccination)
一、疫苗接種概念
能幫助預防傳染病的並非疫苗本身，而是完成接種疫苗，目前根據Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)建議下，以第一線醫療、長期照護體系人員為主，其次為75歲以上及第一線相關人員優先接種8。
二、國際認證疫苗簡介
以下針對各國際疫苗做介紹，並整理各疫苗如表二。
表二 國際認證疫苗簡介
(一) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)
通過美國FDA，適用於16歲以上族群，特殊族群(已感染過新冠病毒者、孕婦及免疫不全者)目前仍是建議可施打9。以間隔3週進行肌肉注射0.3mL，共需兩劑。根據目前研究，接受第一劑接種後產生過敏反應的比例約為百萬分之五8。在大於65歲以上的族群注射後產生免疫原性(Immunogenicity)的比例明顯低於年輕族群。另對於目前已知的突變病毒株(英國的B.1.1.7及南非的B.1.351)所產生的中和抗體濃度較未突變種來的低10。與安慰劑對照組相比，接受單一劑疫苗效用約為52%，注射完整兩劑效用可達約92%。接種疫苗後的不良反應絕大部分為輕至中度，包含疲倦、頭痛、發冷顫等，發生比率小於5%，雖有零星個案產生特發性顏面神經痲痹(Bell's palsy)，但普遍認為與接種疫苗無關。
(二) mRNA-1273 (Moderna)
美國FDA認證，適用於18歲以上族群，特殊族群同上述可施打。間隔4週進行肌肉注射0.5mL，共需兩劑，建議第二劑施打期間至少間隔4週，至多勿超過6週。據研究，接受第一劑接種後產生過敏反應的比例約小於百萬分之三11，在大於65歲以上的族群注射後產生免疫原性的比例與年輕族群類似。對突變病毒株所產生的中和抗體濃度較未突變種來得低，約只有六分之一，但仍具保護力。接受單一劑量後效用不明，但注射完整兩劑疫苗後效用可達約94%11。接種疫苗後的不良反應多為輕至中度，約17%可能產生發燒，而疲倦、肌肉關節疼痛發生比率約小於10%。
(三) NVX-CoV2373 (Novavax)
以間隔3週肌肉注射接種，提供之疫苗效用約為90%，對於突變型病毒株的效用相差甚異，在第三期試驗中，對B.1.1.7效果約等同非突變種，但對B.1.351效用約只有一半12。
(四) AZD1222 (AstraZeneca, University of Oxford)
間隔4到12週，肌肉注射接種，接受第一劑量後產生的抗原性約等同於完整兩劑注射後效用，提供抗病毒效用約為70%，接種疫苗後的不良反應以發燒、疲倦、頭痛常見，發生比率約小於10%，但於第三期臨床試驗中有一個案發生疑與接種相關的貫穿性脊髓炎(Transverse myelitis)13。
(五) Ad26.COV2.S (Janssen)
單次注射，於接種後14天提供約66%的疫苗效用，預防重症感染的效用可高達85%，已知對於突變病毒的預防力較弱，但確切數據未知14。
(六) Ad5-based COVID-19 vaccine (CanSino Biologics)
單次肌肉注射，目前主要限於中國軍隊使用，臨床效用數據未明朗。
(七) Gam-COVID-Vac/Sputnik V (Gamaleya Institute)
俄國研發的疫苗，由兩劑不同的腺病毒作為載體，以間隔3週肌肉注射接種，第三期試驗證實在接種後21天可提供約91%的效用15。
(八) BBIBP-CorV (Sinopharm)
中國製去活化疫苗，兩劑間隔4週，肌肉注射，目前以中國與阿拉伯地區為主要接種地區，詳細效用需驗證。
(九) CoronaVac (Sinovac)
中國製去活化疫苗，兩劑間隔4週，肌肉注射，目前以中國與巴西地區為主要接種地區，仍待詳細效用報告。
肆、群體免疫力(Herd immunity)
一、群體免疫定義
當族群中大部分的人對特定病原有抵抗病原的抗體，就能達到群體保護的效果、阻止疾病傳播。疫苗能有效地讓相當比例的人具有免疫力，但若病毒突變迅速，施打疫苗所產生的抗體就可能只在短期內有效(如流行性感冒疫苗需年年施打)。
二、群體免疫於新冠病毒的角色
據WHO的報告，以新冠病毒的高傳染力，約需近四分之三以上的人免疫才能有效抵抗疾病傳播。大部分國家，已感染新冠病毒的人口比例皆小於百分之十，因此想藉「佛系防疫」讓大部分的人感染，而達到群體免疫是需要付出相當的代價，也是相當不道德的。
伍、結語
目前新冠肺炎的傳播在絕大部分地區都無法達到群體免疫，民眾對於疫苗的期待甚高，但疫苗的發展需嚴謹且反覆的測試，才能確保試驗階段受試者的安全及上市後接種的有效性，接種後也無法保證是否能終身免疫，因此理性地配合國家防疫政策，用積極且樂觀的心態面對，才能有效維持自己及周遭旁人的身心健康。
Introduction of vaccines against COVID-19
Chien-Yin Hung1, Jia-Jyun Wu2
1Department of Pharmacy, Yunlin Christian
Hospital
2Department of Family Medicine, Taichung
Veterans General Hospital
Abstract
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has caused widespread health and social-economic disruption. The development of a safe and effective vaccine is urgently needed. This article is aim to introduce vaccination principle and each vaccine under clinical settings to improve understandings about safety and efficacy.
參考資料：
1. 世界衛生組織網站。瑞士:世界衛生組織(World Health Organization, WHO)，2021。Available from: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (Accessed on February 12, 2021)
2. College of Physicians of Philadelphia. The History of Vaccines: Vaccine Development, Testing, and Regulation. Available from: https://www.historyofvaccines.org/content/articles/vaccine-development-testing-and-regulation (Accessed on February 12, 2021).
3. Plotkin S, Robinson JM, Cunningham G, Iqbal R, Larsen S. The complexity and cost of vaccine manufacturing - An overview. Vaccine. 2017;35(33):4064-4071.
4. 中華民國衛生福利部疾病管制署網站。台北:中華民國衛生福利部，2021。Available from: https://www.mohw.gov.tw/cp-4628-55266-1.html (Accessed on February 12, 2021)
5. 中華民國衛生福利部疾病管制署網站。台北:中華民國衛生福利部，2021。Available from: https://www.mohw.gov.tw/cp-16-55430-1.html (Accessed on February 12, 2021)
6. 中華民國衛生福利部疾病管制署網站。台北:中華民國衛生福利部，2021。Available from: https://www.mohw.gov.tw/cp-16-55415-1.html (Accessed on February 12, 2021)
7. Yu J, Tostanoski LH, Peter L, et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020;369(6505):806-811.
8. 美國疫苗接種諮詢委員會指引。U.S.: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). COVID-19 vaccine safety update, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) meeting, 2021.
9. 美國食品藥物管理局。U.S.: Food and Drug Administration, FDA Briefing Document. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. Available from: https://www.fda.gov/media/144245/download (Accessed on February 12, 2021).
10. Muik A, Wallisch AK, Sanger B, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera. Science. 2021.
11. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-416.
12. Mahase E. Covid-19: Novavax vaccine efficacy is 86% against UK variant and 60% against South African variant. BMJ. 2021;372:n296.
13. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397(10269):99-111.
14. Zhu FC, Guan XH, Li YH, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020;396(10249):479-488.
15. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;396(10255):887-897.
通訊作者：洪千茵／通訊地址：雲林縣西螺鎮648市場南路375號
服務單位：彰化基督教醫療財團法人雲林基督教醫院藥劑課／聯絡電話：(O) 05-5871111
ext 5151
