Galcanezumab用於陣發叢發性頭痛之臨床探討
郭謙良、張維倫、潘韻婷、孫淑慧
亞東紀念醫院藥學部
摘要
陣發叢發性頭痛 (episodic cluster headache) 為一劇烈單側不對稱型頭痛，常發生於每一天的同一時間，病情較嚴重者，可能會影響工作能力或生活品質。傳統上用以預防此症的藥物，因治療效果不明確且具有較明顯的副作用，故使用上較受限制。近年來，calcitonin gene-related peptide (CGRP) 被認為是陣發叢發性頭痛的關鍵調控物質。Galcanezumab為一CGRP單株抗體，臨床試驗證實可有效降低陣發叢發性頭痛的發作頻率，現為此症唯一被核准使用的藥物。本文將探討陣發叢發性頭痛的疾病介紹、galcanezumab 的藥理學、臨床試驗資料，以及CGRP相關單株抗體於此症之應用性。
關鍵字： 陣發叢發性頭痛、episodic cluster headache、galcanezumab、calcitonin gene-related peptide、CGRP
壹、 前言
陣發叢發性頭痛 (episodic cluster headache) 也稱作 histamine headache 或 migrainous neuralgia，是一種伴隨著每日頭痛的神經性疾病，通常發生在每一日的同一時間，可能單次或多次發作，每次持續15分鐘到3小時，可長達數週甚至數月，發作週期間會間隔一個月以上的緩解期。頭痛類型大多為劇烈單側不對稱型頭痛，也可能於眼窩周圍感到尖銳、穿刺、戳痛或燒灼感，合併躁動 (70-93%)、畏光 (64%)、對聲音恐懼 (43%) 和噁心 (28-50%)、嘔吐 (23%)1。其他合併的共伴症狀包含結膜充血 (77%)、淚腺分泌過多 (91%)、眼瞼下垂 (74%)、鼻塞/流鼻水 (75%) 和臉部出汗 (38%)，而病情較嚴重者，可能使患者失去工作能力，甚至影響日常生活。有些頭痛的類型（如偏頭痛）在痛覺出現前，會有預感或是疼痛緩慢增幅的前驅症狀，而陣發叢發性頭痛則較不會出現前驅症狀，且往往是症狀出現時即達疼痛強度高峰，並在持續一段時間後疼痛感突然消失（ 陣發叢發性頭痛與偏頭痛的比較如表一 ）1。流行病學方面，陣發性叢發性頭痛好發於 10-39 歲，以男性較為常見。此病於美國盛行率約占人口數0.1%2，而目前台灣尚無大規模流病統計資料。2019年美國FDA核准了第一個用於治療陣發叢發性頭痛、降低其發作頻率的藥物－galcanezumab，可望為此症病友帶來一線曙光。
表一 陣發叢發性頭痛和偏頭痛之間的臨床比較2
陣發叢發性頭痛的風險因子包括家族史和抽菸史，而此病常見的誘發因子為生理狀態處於睡眠或休息時，較多的案例是在夜間入睡1-2小時之後發作，少數是在午休時段，推測可能與睡眠時快速動眼期有關；其他如飲酒、聞到特殊氣味、當地氣候改變、亮光刺激、電視閃光刺激也可能是潛在的誘發因子3。
陣發叢發性頭痛主要以臨床診斷為主，腦部和頸動脈核磁共振檢查，則可以作為排除其他繼發性頭痛之鑑別診斷4。
貳、 陣發叢發性頭痛現有治療
陣發叢發性頭痛的致病機轉至今尚未完全明瞭，目前學界認為其病生理機轉可能與三叉神經 (trigeminal nerve) 和三叉神經血管系統 (trigeminovascular system)、副交感神經系統三叉自律神經反射 (trigeminal autonomic reflex) 以及下視丘 (hypothalamus) 的信號傳遞有關。
陣發叢發性頭痛治療目標在於停止疼痛持續發作，同時也預防或降低之後的發作頻次。過往，對5-HT1B/1D具有高度選擇性的triptans類衍生物（如sumatriptan, zolmitriptan）是較常被用來治療陣發叢發性頭痛的藥物，但該類藥物並無預防此症發生的效果。其他如高劑量verapamil (360 mg/day) 和鋰鹽 (900 mg/day) 因具有明顯副作用以及效果不明確，目前仍被歸屬於輔助治療（非核准適應症）2。當藥物治療成效不佳、或病情較為嚴重者，則可考慮進行其他非藥物處置。非侵入性治療方面，主要以非侵入性迷走神經刺激術 (noninvasive vagus nerve stimulation) 為主，但當病人頸部已有植入醫療裝置，或正使用其他醫療裝置或攜帶電子裝置（例如行動電話），則應斟酌評估其安全性5。侵入性治療包括以電刺激來調節腦部電生理活動的深部腦刺激手術 (deep-brain stimulation)，或是枕骨神經刺激手術 (occipital-nerve stimulation)，然而，因侵入性治療伴隨著較大的風險，往往也限制了其應用性6。
參、 陣發叢發性頭痛與calcitonin gene-related peptides
近年來，calcitonin gene-related peptide (CGRP) 被認為是陣發叢發性頭痛的關鍵調控物質：陣發叢發性頭痛發作時，包含CGRP在內的大量神經傳導物質，會遞送到腦膜血管上的CGRP 受器，使得血管擴張並造成蛋白質外溢 (plasma extravasation)，導致神經性發炎 (neurogenic inflammation)，而CGRP也會進一步強化痛覺訊號7。 此外，CGRP接觸到腦幹上受體後，會誘發節後神經產生電位脈衝，造成疼痛信號傳遞到腦部7。一般認為，這些訊號將在視丘匯集整合，而蔓延腦部多個區域的疼痛訊號，亦可能會產生噁心、嘔吐、畏光 (photophobia) 或是懼音 (phonophobia) 等症狀（如圖一）7。因此，如能專一性的拮抗CGRP，或許就能有效的預防、治療陣發叢發性頭痛。
圖一 陣發叢發性頭痛之病生理痛覺訊息傳遞路徑7。
肆、 CGRP 單株抗體與陣發叢發性頭痛之治療
Galcanezumab
Galcanezumab為一人類IgG單株抗體，對CGRP 具有高度專一性，與之結合後可進一步抑制 CGRP 致效於其受體，阻斷訊息傳遞路徑6。Galcanezumab以皮下注射時，約於第5天可達最高濃度，半衰期約為27天。Galcanezumab於2019年6月獲得美國FDA核准用於陣發叢發性頭痛之治療，並於隔年9月取得台灣藥證。
一、 臨床療效和安全性
Galcanezumab的第三期臨床雙盲隨機分派試驗，試驗期程為8週，一共收納106位陣發叢發性頭痛患者。受試者的平均年齡為47歲（全距：19-65歲），以男性為主 (83%)。試驗開始前，受試者每週平均頭痛發作次數為17.5次，頭痛發作頻率從2天發作1次到最多每天發生8次。所有受試者以1:1隨機分配到實驗組 (galcanezumab 300 mg subQ once-monthly) 或是安慰劑組，同時受試者可以使用發作前期的症狀治療 (abortive treatments) 或是包含triptans, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs等急性治療 (acute treatment)。
在用藥後第1-3週之陣發叢發性頭痛的週平均發作頻次與用藥前相較，galcanezumab能顯著下降頭痛發作 8.7± 1.4次，安慰劑組則可下降5.2 ± 1.3次( between-group difference in mean change, -3.5 attacks per week; p=0.04)。而在比較第三週時頭痛頻率能減少超過50%的分析方面，galcanezumab組亦有顯著較佳的臨床治療反應 (71.4% vs. 52.6%; p=0.046) （如表二 ）8。
表二 療效實驗終點
在安全性分析的部分， galcanezumab組與安慰劑組各自有4%和2% 的病人因發生不良事件而停止治療。Galcanezumab常見的不良反應包括注射部位疼痛 (8%)、注射部位腫脹 (4%)，以及鼻咽炎 (6%)、肝指數輕微異常 (5%) 等8 。
二、 治療陣發叢發性頭痛之建議劑量、施打方式及注意事項
Galcanezumab 治療陣發叢發性頭痛，應以100mg/ml的預充填注射器劑型進行施打，建議劑量為300mg皮下注射（連續3針注射，每針100mg），在陣發叢發性頭痛期間可每個月施打一次，直到頭痛周期結束。建議施打前30分鐘，先將藥物置於室溫回溫。Galcanezumab 為可自我施打的劑型設計，建議施打在腹部、大腿、上臂外側或者是臀部（如圖二）。不建議施打在瘀青或傷口處。使用galcanezumab後，若出現搔癢、紅疹、蕁麻疹及呼吸困難等過敏反應，應立即與醫療團隊聯絡。此藥未使用時應儲存在冷藏環境 (2-8℃)，避免置於陽光直射處、冷凍或是振搖。如離開冷藏環境，可存放於30℃以下最多7天，且不建議再度放回冷藏器中9。
圖二 Galcanezumab建議之皮下注射部位
其他CGRP單株抗體
Eptinezumab和erenumab目前僅有針對偏頭痛之臨床試驗，尚未有陣發叢發性頭痛的研究資料。Fremanezumab 針對陣發叢發性頭痛的研究，則因期中分析發現缺乏明顯療效而提前終止10。上述四種CGRP單株抗體的比較如表三11。
表三 調控CGRP的單株抗體11
伍、 結語
陣發叢發性頭痛常使病人喪失工作能力、造成生活上許多困擾；galcanezumab是第一個通過FDA核准用於治療此症的CGRP單株抗體，為僅需一個月施打一次的皮下注射藥物，不僅使用方便，亦能有效降低頭痛發作頻率、提升病人生活品質，可說是為此症的治療開啟新的扉頁。
The clinical study of Galcanezumab for episodic cluster headache
Chien-Liang Kuo, Wei-Lun Chang, Tina Pan,
Shu-Hui Sun
Department of Pharmacy, Far Eastern Memorial
Hospital
Abstract
Episodic cluster headache is a form of severe headache which is characterized by unilateral asymmetric symptoms and occurs at the same time each day. In the more severe cases, it may affect the patient’s ability to work and quality of life. Management of this condition is limited due to unclear therapeutic effects and major side effects. In recent years, calcitonin gene-related peptide (CGRP) has been considered a crucial regulator of paroxysmal headache. Clinical trials have confirmed that galcanezumab, a CGRP monoclonal antibody, can effectively reduce the frequency of paroxysmal cluster headaches. At the present, it is the only FDA approved medication for this condition. This article will discuss the pathogenesis of paroxysmal headache, mechanism of action of galcanezumab and current clinical trial data, as well as the clinical application of CGRP-related monoclonal antibodies in episodic cluster headache.
參考資料：
1. Nesbitt AD, Goadsy PJ: Cluster headache. BMJ. 2012;344:e2407.
2. Manzoni GC, Maffezzoni M, Lambru G, et al: Late-onset cluster headache: some considerations about 73 cases. Neurol Sci. 2012 May;33 Suppl 1:S157-9.
3. Barloese MC: Neurobiology and sleep disorders in cluster headache. J Headache Pain. 2015;16:562.
4. Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al: Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation for the ACute Treatment of Cluster Headache: Findings From the Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled ACT1 Study. Headache. 2016 Sep;56(8):1317-32. Nesbitt AD, Goadsby PJ: Cluster headache. BMJ. 2012 Apr 11;344:e2407.
5. Hoffmann J, May A: Diagnosis, pathophysiology, and management of cluster headache. Lancet Neurol. 2018 Jan;17(1):75-83.
6. Miller S, Watkins L, Matharu M: Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation: a cohort of 51 patients. Eur J Neurol. 2017 Feb;24(2):381-390.
7. Joseph T DiPiro, Gary C Yee, L. Michael Posey, et al: Chapter 78: Headache disorders. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11th ed. United States, McGraw Hill, 2020:2896-2898.
8. Goadsby PJ, Dodick DW, Leone M, et al: Trial of Galcanezumab in Prevention of Episodic Cluster Headache. N Engl J Med 2019; 381:132.
9. Emgality. Package insert. Eli Lilly and Company;2019.
10. Trial ID: NCT02945046. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of TEV-48125 (Fremanezumab) for the Prevention of Episodic Cluster Headache (ECH). Adapted on https://www.clinicaltrials.gov/show/NCT02945046 (last verified on July 2020).
11. Kielbasa W, Helton DL: A new era for migraine: Pharmacokinetic and pharmacodynamic insights into monoclonal antibodies with a focus on galcanezumab, an anti-CGRP antibody. Cephalalgia. 2019 Sep;39(10):1284-1297.
通訊作者：郭謙良／通訊地址：新北市板橋區南雅南路二段21號 B1 藥學部
服務單位：亞東紀念醫院藥學部／聯絡電話：(O) 02-89667000 ext 2182
