Pantoprazole所誘發之血小板減少症─案例報告

林秀玉、陳淑謐
醫療財團法人羅許基金會羅東博愛醫院藥劑科

摘要

氫離子幫浦阻斷劑（proton pump inhibitors, PPIs）引起血小板減少症的個案報告很少，引發的作用機轉也尚未清楚，因此一般不會認為PPIs與血小板減少症有關聯。本文將提供一位使用pantoprazole三次，三次都發生血小板減少症的案例，藉此提醒藥師留意並發掘此類藥品之不良反應。

關鍵字： 氫離子幫浦阻斷劑、血小板減少症、proton pump inhibitors、pantoprazole、thrombocytopenia、ADR

壹、前言

儘管藥物引起的血小板減少症(drug-induced thrombocytopenia, DIT)並不常見，但DIT可能具有毀滅性甚至致命的後果。通常停用藥物即可預防，且症狀在停藥後1~2天會消失，血小板數目於一週內也會回復至正常值¹。Heparin是最常引發血小板減少症的藥品，不在此討論。

目前PPIs引起血小板減少症的個案報告很少，引發的作用機轉也尚未清楚而常被忽略，本文將討論一位使用pantoprazole導致血小板減少症的案例，以提升醫療人員警惕。此個案使用pantoprazole三次，三次都發生血小板減少。以Naranjo scale評估，得分為7分，是評定為「極有可能」的藥物不良反應，臨床醫師及藥師對此情況及可能導致的藥物有一個普遍的了解是重要的。

PPIs抑制胃壁細胞H+/K+ -ATP酶而抑制胃酸分泌，為治療消化性潰瘍、出血等首選藥品，加護病房則常用PPIs當作壓力性潰瘍之預防藥品，常見的不良反應包括頭痛和輕度胃腸道症狀²。

貳、案例介紹

一、過去病史

78歲，男性，有慢性腎臟病合併貧血、糖尿病、創傷性腦出血和蜘蛛膜下腔出血伴有癲癇發作、精神官能性憂鬱症以及老人失智症病史。無已知藥物過敏記錄，長期在本院看診用藥。

二、抗生素及PPIs用藥史

2019年3月13日因癲癇發作入院，入院後發現嚴重貧血與胃食道逆流，給予pantoprazole 40mg Q12H，3月15日改為口服lansoprazole至4月2日停用。3月22日監測血小板為233×10³/mm³， 3月26日因吸入性肺炎給予抗生素Tazocin^® (piperacillin-tazobactam)治療，4月1日測得血小板是362×10³/mm³，4月2日停用Tazocin^®改口服抗生素Cefuroxime Axetil並出院。4月19日再度因癲癇發作、肺炎伴隨敗血症及急性腎損傷入住加護病房，4月20日懷疑上消化道出血給予針劑pantoprazole 40mg QD，4月23日停用，4月25日病情穩定轉到腎臟科病房，但4月30日因嘔吐有咖啡色液體，且呼吸淺喘，眼睛上吊，再次被轉到加護病房，給予針劑pantoprazole 40mg BID與Tazocin^® 2.25g Q8H治療，當天測得血小板數目為182×10³/mm³。5月3日早上因檢視無上消化道出血，故將針劑pantoprazole改為口服lansoprazole，當天早上抽血檢測血小板為10 ×10³/mm³，無出血反應，醫囑血小板2單位。

下午時，藥師與醫師共同探討與排除導致血小板低下的可能狀況，初步懷疑DIT。審視4月30日新增使用藥物只有pantoprazole與 Tazocin^® (piperacillin-tazobactam)(表一)，因抗生素導致血液方面不良反應的案例較多，所以與感染科醫師討論更換Tazocin^®事宜，隔日將Tazocin^®改為meropenem，並再次檢測血小板的量為14 ×10³/mm³，同時醫囑給予血小板 2單位。5月5日再次測得血小板為65×10³/mm³， 5月8日血小板已回復基礎值之上：210×10³/mm³。

表一 入院期間用藥

三、 評分表判定pantoprazole引起血小板減少症為「極有可能」

為進一步確定pantoprazole的可能性，採藥歷回溯方式釐清血小板低下的原因。經交叉比對，發現病人在此次住院中有三次使用pantoprazole記錄，分別是3/13~3/15、4/20~4/23、4/30~5/3，且三次血小板均有下降(圖一)；同時在單獨只使用Tazocin^®時(3/26~4/2)則無血小板低下現象。評估藥師以Naranjo scale評估pantoprazole引起的血小板減少症的可能性，從文獻搜索中發現有文獻案例報告。進一步推敲其時序並在停藥一段時間後，再度使用pantoprazole，此次再度發生同樣的不良反應，故Naranjo score為7分，評定為「極有可能」的藥物不良反應(表二)。

圖一 個案使用pantoprazole期間血小板數值變化

表二 本案例使用pantoprazole的Naranjo

參、PPIs引起血小板減少症的相關文獻探討

我們使用Medline與Medscape搜尋，輸入關鍵字「thrombocytopenia」和「PPIs」，搜尋到9篇^3-11，其中pantoprazole佔7篇，上市的6個PPIs中僅rabeprazole無文獻案例報告。Binnetoglu E等人的回溯性研究¹²，共收集35個因上消化道疾病住院且使用pantoprazole超過3天的個案，使用前血小板數是249×10³/mm³，使用3天後降為183×10³mm³，具統計學上顯著差異(p<0.001)。其中有3位使用pantoprazole三天後發生嚴重的血小板減少症(分別為69×10³/mm³、97×10³/mm³、49×10³/mm³)，但均在停藥數天後，血小板即恢復正常範圍。然而，Dotan E等人¹²以回溯性世代研究(retrospective cohort study)，分別蒐集468個使用pantoprazole至少3天以上的實驗組，以及468個非藥物治療的對照組，結果顯示血小板減少症的發生在實驗組(6.2%；95%CI=4.1-8.7%)與對照組相比(6.6%；95%CI=4.5-9.2%)(p=0.90)並沒有差異。但採用事後比較分析(post-hoc analysis)顯示，血小板計數下降大於20%的發生率，實驗組比對照組高，且具統計上顯著差異(23%；95%CI=19-27% vs 11%；95%CI=8-14%；p<0.001)。

肆、討論

一、誘發血小板低下因素探討

本案例因肺炎伴隨敗血症入院，發生兩次血小板數量下降，在感染症未完全緩解時，血小板卻回升且反轉點都發生在pantoprazole停用時，因感染耗損血小板的關聯性顯較薄弱。個案在本院曾使用PTZ 8天，未發生血小板低下，使用前血小板233 ×10³/mm³，使用第7天，血小板上升至362 ×10³/mm³。

PTZ誘發血小板減少症的案例報告或綜合討論比pantoprazole多，Johansen ME等人14的RCT研究結果，重症病人使用抗生素中， ciprofloxacin與PTZ發生血小板低下有絕對風險，此研究結論是ciprofloxacin與PTZ可能會導致血小板減少副作用。

PTZ發生血小板減少大部分的案例報告都在第一次使用，唯有一個案例報告¹⁵是第一次使用時微幅下降再上升，血小板數量區間在69×10³/mm³到104×10³/mm³，停藥後10天血小板上升至340×10³/mm³，第二次暴露PTZ 8小時後發生嚴重血小板減少症，血小板從317×10³/mm³掉到7×10³/mm³，停藥2天血小板回到245×10³/mm³。以Naranjo scale評估評估本案例使用PTZ造成血小板減少，得分4分，為「可能」的不良反應。評估案例使用pantoprazole，血小板三次都有明顯下降，且因再次投藥(Rechallenge)也發生相同的不良反應，因此Naranjo scale得分較PTZ高，得分7分，為「極有可能」的不良反應。

二、pantoprazole誘發血小板減少症的機轉可能與免疫媒介破壞血小板有關

藥物引起的血小板減少症被定義為血小板數目下降至100×10³ / mm³以下，沒有其他原因造成，並於停藥後就能緩解。除了heparin外，藥物引起血小板減少症的發生率<1%。一般診斷藥物引起的血小板減少症通常是採用排除法；首先將懷疑的藥物停用，再觀察血小板是否回到正常值。本案例在40天內短期使用pantoprazole 3次。

（一）第一次使用前的血小板數目是240×10³/mm³，使用期間並未監測血小板數目，但在停藥後第二天監測血小板，血小板數目雖然未達<100×10³/mm³以下，但與使用前血小板數目相比較下降47%。

（二）第二次使用到第三天，血小板數目已下降到87×10³/mm³，僅為使用前的20%。

（三）第三次使用到第四天，已出現致命性血小板數目低下，10×10³/mm³。

這三次停用pantoprazole之後3~7天，血小板皆回復至正常值150×10³/mm³以上。本案例使用pantoprazole出現血小板下降與停藥後血小板回升至正常值時間都與文獻回顧的案例報告相符合。

造成血小板減少的原因大致上可分為四種情況^{3-4, 8, 12}：

（一）骨髓製造血小板的功能下降，常見於使用有細胞毒性的抗腫瘤藥物，需要數週的時間。

（二）血小板耗損或破壞增加，常見於自體免疫抗體產生而破壞血小板，如全身性紅斑性狼瘡、特發性血小板減少性紫斑症或某些藥物等。

（三）血小板不正常分佈或堆積，通常發生於脾臟腫大的病人。

（四）體液稀釋所引起，例如大量輸血。

目前pantoprazole引起血小板減少症的發病機轉還不清楚，Zlabek JA等人³評估個案使用lansoprazole後引起血小板減少症的原因，依發展時間與個案狀況判斷，可能與免疫媒介造成血小板破壞有關。Korkmaz U等人⁷報告一個使用pantoprazole導致血小板減少症的案例，作者評估此不良反應原因為可能是特異性血小板破壞所引起。評估我們的個案，三次都是3~4天短期使用pantoprazole發生血小板下降，與骨髓抑制引起血小板生成減少需要數週的時間不符，病人也無脾臟腫大的問題，同時也沒有大量輸血的情形，此三種原因初步被排除。然而，藥物因免疫媒介破壞血小板會出現如下反應⁸：血小板下降至最低點會小於 20×10³/mm³、出血反應、DIT發生在第一次暴露此藥物後的5~10天。而我們的案例在本院第一次使用pantoprazole的3~4天已有血小板下降的反應，但未達血小板減少症的定義，是否個案已在其他醫療院投予pantoprazole治療，則無法得知，而三次使用皆無出血的反應，唯有第三次出現嚴重血小板低下10×10³/mm³，此案例缺乏實驗室免疫抗體檢測，因此引起機轉是否為免疫媒介破壞血小板仍無法釐清。

三、藥品特異性或同類PPIs效應之討論

PPIs造成的血小板減少症是否存在同類效應(class effect)，根據Watson TD等人⁴與Kallarm A等人⁸報告的個案：先前使用lansoprazole或omeprazole，後續因住院等因素改用pantoprazole，因懷疑pantoprazole導致血小板減少症而停用。改回原PPI藥物後，血小板數目逐日上升，他們皆認為是個別藥物引起血小板減少症且並無同類效應；Miller JL等人⁶、Tas A⁸以及Mishra D等人¹⁰的個案報告中，也是停用pantoprazole後改用其他PPIs藥物，血小板都在停藥後2~6天回復正常。但Mukherjee S等人⁹的報告，個案因反覆頑固性腹痛分別給予omeprazole→esomeprazole→pantoprazole→dexlansoprazole，沒發生血小板減少症，但第二次使用esomeprazole則出現血小板減少，將esomeprazole停用後血小板就回復正常，之後腹痛再發生，改為dexlansoprazole，血小板減少症再度出現，作者認為此副作用不是藥物特異性，而是一種同類效應。

我們的個案在第三次使用pantoprazole停藥後改用lansoprazole，使用lansoprazole的第四天，血小板從10×10³/mm³回到210×10³/mm³。此案例呈現藥物引起的血小板減少症目前看似個別藥品特異性而非同類效應，但面對此類藥品發生血小板減少症時，後續換藥仍須謹慎小心，不要忽略了同類藥物可能再度發生此副作用。

伍、 結論

PPIs發生血小板減少症的個案報告並不多見，文獻搜尋六種PPIs藥品中，pantoprazole被報告的個案較多，且真實發生率可能高於目前文獻所報導。此類藥物發生血小板減少症都在使用一週內可觀察到，停藥後一週內血小板就回復正常，但因患者無明顯出血反應，因此容易被忽略而導致再次被使用的窘境，也可能像本文報告的個案，血小板下降到10×10³/mm³。藉由報告此個案，提醒臨床端發生血小板減少症時，若病人有使用pantoprazole，須將此藥品列入評估的項目，及時更改用藥且嚴密監測血小板，避免持續使用而引發嚴重致命性副作用。

Pantoprazole-induced thrombocytopenia: A case report

Hsiu-Yu Lin, Shu-Mi Chen
Department of Pharmacy, Lo-Hsu Medical Foundation Lotung Poh-Ai Hospital

Abstract

Proton-pump Inhibitors (PPIs) are the most effective and prime choice for treating peptic ulcer disease, gastroesophageal reflux disease, acute gastrointestinal bleeding, and hypersecretory disorders. PPIs were used frequently in the intensive care unit to prevent stress ulcer, and were considered both safe and well tolerated either in short term or long term use. Although drug-induced thrombocytopenia, in association with PPIs, appeared to be rare, this article will discuss one case using pantoprazole three times that was accompanied by thrombocytopenia three times. The score on the Naranjo probability scale is seven which is assessed as a probable adverse drug reaction.

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