Topiramate引起呼吸困難之不良反應個案
吳家儀、鄭淑文
衛生福利部桃園療養院藥劑科
摘要
Topiramate為抗癲癇藥物(antiepileptic drugs)，FDA核准之適應症為癲癇(seizures)的輔助治療及預防偏頭痛(migraine)。適應症外(off-lable use)使用可用於治療酒癮(alcoholism)。有許多研究論述指出，topiramate用於治療精神疾病時，其通常具有良好的耐受性，對於topiramate用於治療酒癮，也有研究顯示與安慰劑相比，topiramate與某些副作用有所關聯，如味覺改變(taste perversion)、感覺異常(paresthesia)等。酒精會藉由多種神經傳導物質(neurotransmitter)的相互作用來影響大腦功能，進而破壞抑制性(inhibitory)和興奮性(excitatory)神經傳導物質之間的平衡。Topiramate用於改善飲酒行為和維持戒酒與增強抑制性神經傳導物質(GABA)的活性及拮抗興奮性神經傳導物質(kainate glutamate)受體有關。Topiramate也具有抑制碳酸酐酶(carbonic anhydrase)的作用，其可降低血液中的二氧化碳且通常無症狀。血液中二氧化碳的減少促進了代謝性酸中毒的發生，因而可能有呼吸困難的現象產生。對於接受topiramate治療之患者應適時進行血氧監測。本文探討topiramate與酒精及神經傳導物質的相關性，以及topiramate引起之酸中毒(acidosis)與呼吸困難(dyspnea)之相關性。
關鍵字： 呼吸困難、topiramate、alcoholism、acidosis
壹、 前言
Topiramate為抗癲癇藥物(antiepileptic drugs)，FDA核准之適應症為成人及二歲以上兒童局部癲癇(partial-onset seizures)或併有Lennox-Gastaut症候群之癲癇及原發性全身性強直陣攣癲癇(primary generalized tonic-clonic seizures)的輔助治療以及預防偏頭痛(migraine)。適應症外(off-lable use)使用可用於治療酒癮(alcoholism)1,2、抗精神病藥引起的體重增加(antipsychotic-induced weight gain)3、飲食障礙症(eating disorder)等。有許多研究論述指出，topiramate用於治療精神疾病時，其通常具有良好的耐受性，最常見的嚴重不良反應有感覺異常(paresthesia)12.9%、噁心/嘔吐(nausea/vomiting)6.2%、認知障礙(cognitive impairment)5.4%、頭痛(headache)5.0%和頭暈(dizziness)5.0%2。而對於topiramate用於治療酒癮，也有研究顯示與安慰劑相比，topiramate與某些副作用有所關聯，如味覺改變(taste perversion)、感覺異常、厭食症(anorexia)，及注意力不集中(difficulty with concentration)2等。本篇案例為使用topiramate作為酒癮治療後出現喘不過氣、呼吸困難(dyspnea)之副作用，此副作用在酒癮治療文獻上鮮少出現，因而深入討論。
貳、 案例陳述
個案為31歲男性，診斷為未分化型之思覺失調症(undifferentiated schizophrenia)、其他興奮劑濫用，無併發症(other stimulant abuse, uncomplicated)、非特定的情緒障礙症(unspecified mood [affective] disorder)及混合型高血脂症(mixed hyperlipidemia)，長期用藥為clozapine、sennoside A+B、biperiden、gemfibrozil (表一)。個案表示因職場銜接不順，心情煩躁而飲酒量增加，於4月27日首次開立topiramate [epilramate®25mg 2# HS]做為酒癮治療使用。5月25日回診，個案表示服用topiramate後飲酒量明顯減少，有服用藥物就不會想飲酒，故此次回診將topiramate劑量調高至100mg [toramate®100mg 1#HS]。5月25日回診時除H.D.L和RBC偏低之外，其餘生化及血液檢驗值都正常(表二)。個案8月17日回診，反應服用topiramate 100mg的劑型半夜發生喘不過氣、呼吸困難的情況，之前服用25mg的劑型並無此情形，有自行嘗試停藥，停藥後喘不過氣、呼吸困難的情形有所改善，重新服藥症狀又出現，故已自行停藥一段時間。此次回診尿酸檢驗值偏高，其餘檢驗值皆正常。醫師與病人討論，俟副作用消失後，以逐一緩慢嘗試用藥方式(rechallenge)。9月14日回診，個案表示服藥後半夜又出現喘不過氣、呼吸困難的情形，故停用topiramate。運用Naranjo scale評估藥品不良反應相關性，得分為6分(表三)，判斷此不良反應與服用topiramate的相關性之評估為「極有可能」。
表一 病人用藥記錄表
表二 檢驗紀錄
表三 藥物不良反應評估表(Naranjo Algorithm scale)
參、 討論
一、 酒精與神經傳導物質的關聯性
酒精會藉由多種神經傳導物質(neurotransmitter)的相互作用來影響大腦功能，進而破壞抑制性(inhibitory)和興奮性(excitatory)神經傳導物質之間的平衡。在正常情況下，大腦的興奮性和抑制性神經傳遞之間存在著一定的平衡。研究指出，長期飲酒(long-term alcohol exposure)後，大腦因酒精的抑制作用產生補償反應，減少抑制性神經傳遞並增強興奮性神經傳遞以恢復平衡；短期飲酒(short-term alcohol exposure)後，會增強抑制性神經傳導物質和神經調節劑的功能(即GABA、glycine、adenosine)並降低興奮性神經傳導物質功能(即glutamate、aspartate)，使平衡趨向於抑制。
在戒酒期間，這些補償性變化(compensatory changes)不再被酒精的作用所抵消，導致神經傳導物質的平衡會轉變成過度興奮的狀態。在這種過度興奮的狀態下，進而出現癲癇(seizure)發作、譫妄(delirium)或焦慮(anxiety)等症狀4。
二、 Topiramate的作用機轉
Topiramate可增加GABA活化GABA受體的頻率，同時拮抗AMPA和kainate glutamate受體，也能調節離子通道。具體來說，它抑制L型鈣通道，限制了電位依賴型鈉離子通道並促進鉀離子電導。除此之外，在神經元和周邊組織中能發現topiramate具有輕微抑制碳酸酐酶(carbonic anhydrase)的作用5,6。在腎小管中抑制碳酸酐酶會增加碳酸氫鹽在尿液中的排泄，減少碳酸氫鹽再吸收，導致血液中HCO3-及Na+減少、H+和Cl-增加，從而增加酸中毒(acidosis)和腎結石(renal stone)形成的可能性。Topiramate用於改善飲酒行為和維持戒酒則與增強抑制性神經傳導物質(GABA)的活性及拮抗興奮性神經傳導物質(kainate glutamate)受體有關。
三、 Topiramate引起的酸中毒與呼吸困難
截至2003年7月，在臨床試驗中的患者服用topiramate後發生代謝性酸中毒的機率約有0.3%6。曾有個案報告指出topiramate引起之酸中毒與呼吸困難之間的關聯性，一名42歲女性使用topiramate治療偏頭痛，以每週調整25mg的方式從低劑量25mg逐漸增加至100mg，而在劑量調增至100mg後出現嚴重的呼吸困難，個案生理學檢查正常，血氧檢測顯示呼吸性鹼中毒(respiratory alkalosis)，可能是因為換氣過度(hyperventilation)伴隨著高血氧症(hyperoxia)及低碳酸血症(hypocapnia)，碳酸氫鹽(HCO3-)的值偏低，只有21mmol/L，停用topiramate後呼吸困難的症狀在兩天內消失，懷疑topiramte引起的呼吸困難與代謝性酸中毒(metabolic acidosis)有所關聯7。另一個案報告為一年輕女性，先前服用topiramate數月皆無任何不良反應，過去四天呼吸困難使得食慾下降及影響睡眠而至急診，被診斷為腎小管酸中毒(renal tubule acidosis)引起呼吸困難。因為減少食物及體液攝取量從而誘發腎前性急性腎衰竭(pre-renal acute renal failure)，更加重了酸血症(acidemia)。隨即停用topiramate並接受靜脈輸注和碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)及插管的治療。在接受治療的48小時內，酸血症逐漸改善，72小時後，個案拔管，腎功能和代謝酸鹼狀態完全恢復8。
人體動脈血液中酸鹼值(pH)正常為7.35~7.45，平衡值為7.4。當血液pH <7.35極可能為酸中毒引起之酸血症。酸中毒可分為呼吸性及代謝性，前者特徵為動脈血二氧化碳分壓升高(>40mm Hg)；後者為血液中碳酸氫鹽減少(<24mmol/L)8。代謝性酸中毒與陰離子間隙(anion gap)有關。陰離子間隙增加的酸中毒在臨床上常見者為：乳酸中毒(lactic acidosis)、糖尿病(diabetes)引起的酮酸中毒(ketoacidosis)、尿毒症(uremia)等……而另一種情況為陰離子間隙正常的酸中毒，通常為藥物所引起，當碳酸氫鹽(HCO3-)減少時氯化物(chloride)則會增加，流失的HCO3-會促使Cl-的再吸收，也被稱為高氯代謝性酸中毒(hyperchloremic metabolic acidosis)。由於在腎小管抑制了碳酸酐酶，影響了碳酸氫鹽的再吸收，topiramate則可能引起高氯代謝性酸中毒。血液中二氧化碳的減少促進了代謝性酸中毒的發生，因而可能有呼吸困難的現象產生7。
肆、 結論
Topiramate於臨床使用上，常見的副作用為感覺異常、噁心嘔吐、認知障礙、頭痛、厭食症等……肺部症狀的不良反應鮮為少見。數個個案報告皆指出topiramate引起之酸中毒與呼吸困難之間的關聯性，在使用topiramate時，血中二氧化碳可能會降低且通常無症狀，隨著藥物劑量的增加，酸中毒的風險也會上升。對於接受topiramate治療之患者建議應適時進行血氧監測9。呼吸困難及意識混亂為酸中毒時最常見的徵兆，此時建議的處置為停止用藥及給予靜脈輸注、碳酸氫鈉等支持性療法8。由於本篇個案並無血氧相關檢驗數值，故無法判斷其呼吸困難之不良反應是否為酸中毒後所引起，且前後兩次所使用的廠牌及劑量皆不相同，無法直言為劑量相關或是賦形劑相關而引起之不良反應。唯一能確定的是個案停藥後，呼吸困難之不良反應隨即改善，故此不良反應與topiramate有所關聯。
Topiramate-induced dyspnea: a case report
Chia-Yi Wu, Shu-Wen Cheng
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric
Center Ministry of Health and Welfare
Abstract
Topiramate is an anti-epileptic drug. The FDA approved for the adjuvant treatment of epilepsy and the migraine prophylaxis. It has also been found to be effective for off-label uses, such as alcoholism. A review of many studies of topiramate in the treatment of psychiatric disorders concluded that it is generally well-tolerated , it was also associated with certain side effects compared with placebo, including paresthesia, taste perversion. Alcohol affects brain function by interacting with multiple neurotransmitters. Topiramate for improving drinking behavior and maintaining alcohol withdrawal, is related to enhancing the activity of inhibitory neurotransmitters and antagonizing excitatory neurotransmitters receptors. Topiramate has the ability of inhibiting carbonic anhydrase, which induce a lowering of blood carbon dioxide and asymptomatic. The decrease in carbon dioxide blood level facilitates the occurrence of metabolic acidosis, which may cause dyspnea. For patients receiving topiramate therapy, blood oxygen monitoring should be performed preoperatively. The relevance between topiramate, alcohol and neurotransmitters, and the correlation between topiramate-induced acidosis and dyspnea are the discussion of this article.
參考資料：
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