Dulaglutide療效評估與合理性探討
江文心、張明聰
新光醫療財團法人新光吳火獅紀念醫院藥劑部
摘要
研究目的：本研究目的在探討長效GLP-1 RA (glucagon-like peptide 1 receptor agonists) dulaglutide對病人血糖控制的影響及追蹤後續使用情形，並評估其用藥合理性。
研究方法：本研究為回溯性病歷回顧研究，透過本醫學中心醫囑電腦系統資料庫，篩選2018年9月1日至2020年8月1日間初次醫囑dulaglutide的第二型糖尿病病人，回溯病人特性、醫囑降血糖藥及相關生化檢驗數據，藉此探討轉換或加上dulaglutide對病人血糖控制的影響及追蹤後續使用情形，並評估其用藥合理性。
研究結果：本研究共有77位第二型糖尿病人初次醫囑dulaglutide，在處方合理性部分，經判斷均為合理處方。但18位病人使用未滿3個月就停藥(23.4%)，因無法耐受腸胃道不良反應停藥的有4位，其中2位因此發生低血糖；有48位病人初次開方日期距今超過一年，其中仍在使用dulaglutide的有24位(50.0%)。在療效部分，共49位病人轉換或加上dulaglutide期間沒有增加其他降血糖藥物且使用超過3個月，轉換或加上dulaglutide前後HbA1c平均值分別為9.7%及8.5%，平均值差異達統計上顯著差異(p<0.0001)；直接加上dulaglutide的5位，使用前後HbA1c平均值分別為9.1%及7.2%，兩者間達統計上達顯著差異(p=0.043)。
結論：本研究顯示，轉換或加上長效GLP-1 RA dulaglutide可以顯著改善病人血糖控制，但應留意腸胃道不良反應，並提供適當衛教，以避免腸胃道不良反應導致後續的低血糖。
關鍵字： 療效、GLP-1 RA、用藥合理性、efficacy、glucagon-like peptide 1 receptor agonist、medication rationality
壹、前言
根據2021年美國糖尿病學會(American Diabetes Association, ADA)發布的糖尿病醫療照護標準1，建議初診斷第二型糖尿病病人除了改變生活型態外，若無禁忌，則以metformin為首選降血糖藥，或可考慮早期合併另一種藥物以延緩治療失敗時間。用藥依順性不佳是糖尿病病人普遍存在的問題，害怕低血糖、擔心體重增加、使用過於複雜或無法耐受副作用等，都是依順性不佳的可能原因，而這可能導致血糖控制不佳及後續併發症的產生。所以，metformin之後的降血糖藥選擇，應以病人為中心來考量，但除了病人的偏好外，確診動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)或高風險、有HF或CKD等共病症、特殊副作用風險，如低血糖、體重增加，以及花費等，也是必須考慮的因素。若病人確診ASCVD或高風險、有慢性腎臟疾病或心衰竭，不管HbA1c是否達標都建議使用(轉換或加上)有心血管助益實證的SGLT2 (sodium glucose co-transporters 2)抑制劑(empagliflozin、canagliflozin、dapagliflozin)或GLP-1 RA (liraglutide、semaglutide、dulaglutide)來提供心血管助益。若病人需要注射劑型的降血糖藥來進一步控制血糖，除了HbA1c>10%、血糖≧300mg/dL、存在高血糖症狀或有正在進行異化作用(catabolism)的證據時應優先使用胰島素治療外，考量有效性、對心血管的助益、降低體重及減少低血糖風險的好處，GLP-1 RA會是相較於胰島素更好的選擇。
Dulaglutide屬於腸泌素類似物，能結合並活化位於細胞表面的GLP-1受體，促進胰臟beta細胞分泌葡萄糖依賴性的胰島素，並能延遲胃部排空、抑制餐後昇糖素分泌及降低食慾。Dulaglutide (Trulicity)是本院第一個長效GLP-1 RA (本院規格為dulaglutide 1.5mg/ml/ Single-Dose Pen)，建議起始劑量是每週一次0.75mg，可在一天當中的任何時間給藥，以皮下注射方式注射在腹部、大腿或上臂，視需要可調整劑量至最大建議劑量每週一次1.5mg，用於腎功能不全者則無需調整劑量。因常見腸胃道副作用(從臨床試驗結果可見，不良反應通報數隨著給藥劑量增加而提高，如噁心、腹瀉、嘔吐、腹痛、食慾降低、消化不良等)，不建議有嚴重腸胃道疾病史的病人使用，且對於主述有嚴重腸胃道不良反應之腎功能不全病人，應該要監測腎功能。根據臨床試驗結果2，單獨使用每週一次的dulaglutide 1.5mg，26週後可降低HbA1c 0.8%；對於使用metformin且併用sulfonylurea、thiazolidinedione、SGLT2抑制劑或基礎胰島素，但血糖仍控制不佳的病人，併用每週一次dulaglutide 1.5mg，24週至26週後可降低HbA1c 1.1%~1.6%。但現實狀況下療效如何仍屬未知。
貳、研究目的
本研究目的在於探索對於已經使用metformin，且併用sulfonylurea、thiazolidinedione、SGLT2抑制劑、DPP4抑制劑或基礎胰島素，卻仍無法理想控制血糖的第二型糖尿病病人，轉換或加上dulaglutide後的藥物後續使用情形及對病人短期血糖控制的影響，並追蹤一年後續用率與血糖控制。另外，本研究也將依臨床治療指引來評估用藥合理性。
參、研究方法
本研究為回溯性病歷回顧研究(retrospective chart review study)，透過本醫學中心醫囑電腦系統資料庫篩選2018年9月1日至2020年8月1日期間符合下列條件的受試者病歷號：（一）第二型糖尿病、（二）初次醫囑dulaglutide，再逐一調閱病歷查閱下列資料：年齡、性別、醫囑降血糖藥種類、頻次、劑量、eGFR、HbA1c。醫囑藥物資料收集期間為病人開始醫囑dulaglutide的前三個月至初次醫囑後至少三個月到至多一年的資料，同時記錄初次醫囑dulaglutide後滿三個月及滿一年使用情形；HbA1c等檢驗數值採用初次醫囑dulaglutide前最近一次數值為基準值，另採計醫囑三個月後及一年後的第一次檢驗數值，來評估dulaglutide的療效。並以2021年美國糖尿病學會發布的糖尿病醫療照護標準作為合理性評估依據，來評估受試者使用dulaglutide是否符合實證建議。
研究結果使用Microsoft Excel 2016進行資料建檔與描述性統計分析，以SPSS統計軟體英文版第25版進行推論性統計分析。描述性統計部分，性別以百分比來描述比例；年齡、HbA1c等以平均值(mean)及標準差(standard deviation)描述。推論性統計部分，以配對T檢定(paired-T test)比較前後HbA1c平均值；若人數少於30人，則採用無母數統計的魏克生符號等級檢定(Wilcoxon Signed-Rank Test)，以上檢定採雙尾，p值小於0.05視為統計上顯著差異。
肆、研究結果
自2018年9月1日至2020年8月1日期間，共有77位第二型糖尿病人初次醫囑dulaglutide，開方原因為HbA1c未達標或有心血管事件病史，判斷為合理處方。但其中18位病人使用未滿3個月就停藥(23.4%)，距離初次醫囑日期超過3個月仍在使用的有59位(76.6%)；截至109年11月1日，有48位病人初次開方日期距今超過一年，其中仍在使用的有24位(50.0%)。77位初次醫囑dulaglutide的第二型糖尿病人中，排除17位同時增加其他降血糖藥的病人及18位使用未滿3個月的病人(其中7位同時增加其他降血糖藥物)後，最終納入49位第二型糖尿病且初次醫囑dulaglutide的病人，比較轉換或加上dulaglutide前及三個月後HbA1c平均值差異。
49位病人中，有男性27名(55%)、女性22名(45%)、eGFR<30mg/dL 6名(12.2%)，平均年齡62.1歲(標準差13.0歲)；在藥物調整部分，有25位先停用DPP4 (dipeptidyl peptidase 4)抑制劑、7位先停用victoza、6位先停用SGLT2抑制劑、11位先調低sulfonylurea或胰島素劑量，僅有5位直接加上dulaglutide。轉換或加上dulaglutide前，HbA1c平均值為9.7% (標準差1.8%)，三個月後HbA1c平均值為8.5% (標準差1.6%)，兩者間達統計上顯著差異(-1.2%, paired T-test p<0.0001)。直接加上dulaglutide的5位，使用前後的HbA1c平均值分別為9.1%及7.2%，兩者間達統計上顯著差異(-1.9%, Wilcoxon Signed-Rank Test結果z=-2.023, p=0.043)。其中持續使用dulaglutide達一年(24位)且期間沒有增加其他降血糖藥物的共有12位(50%)，使用一年後，HbA1c平均值較使用後三個月可再減少0.4%，但無統計上顯著差異(Wilcoxon Signed-Rank Test結果z= -1.963, p=0.050)。對於18位使用未滿3個月的病人，進一步探究停藥原因，有4位因出現無法忍受的腸胃道不良反應(包含噁心、嘔吐、食慾不振、腹痛…等)而停用，其中2位被記載因此造成低血糖；另有1位因血糖控制不符期待而改用victoza，1位因擔心其他副作用而停用，其他12位則無記錄停藥原因(其中1位停藥後改用victoza)。
伍、討論
本研究藉由回溯性病歷回顧，探索對於已經使用metformin，且併用sulfonylurea、thiazolidinedione、SGLT2抑制劑、DPP4抑制劑或基礎胰島素，卻仍無法理想控制血糖的第二型糖尿病病人，轉換或加上dulaglutide對病人短期血糖控制的影響及使用情形，並追蹤一年後續用率與血糖控制情形。根據臨床試驗結果2，單獨使用每週一次的dulaglutide 1.5mg，26週後可降低HbA1c 0.8%；對於使用metformin且併用sulfonylurea、thiazolidinedione、SGLT2抑制劑或基礎胰島素，血糖仍控制不佳的病人，併用每週一次dulaglutide 1.5mg，24~26週後可降低HbA1c 1.1%~1.6%。
本研究顯示，轉換或加上dulaglutide可以顯著降低HbA1c的結果與之相符，且使用一年後，HbA1c半數仍能持續改善。在彙整的安慰劑對照試驗中2，因為腸胃不適而中止試驗的病人，dulaglutide治療組多於安慰劑組，在安慰劑組為0.2%、dulaglutide 0.75mg 組為1.3%、dulaglutide 1.5mg組為3.5%；而在本研究初次醫囑dulaglutide 1.5mg後未滿3個月即停用的病人有18位(23.4%)，其中4位(5.2%)是因為出現無法忍受的腸胃道不良反應而停藥，其中2位更因此造成低血糖，另有12位停藥原因未記錄在病歷中，無法評估是否與腸胃道不良反應有關，但仍可看出耐受性問題是這類藥物使用的重要阻礙。
陸、結論
對於已經使用metformin且併用sulfonylurea、thiazolidinedione、SGLT2抑制劑、DPP4抑制劑或基礎胰島素，卻仍無法理想控制血糖的第二型糖尿病病人，轉換或加上dulaglutide可以顯著改善病人短期(三個月)血糖控制，續用一年後半數仍能維持HbA1c，但使用期間應留意腸胃道不良反應，並提供適當衛教，以避免腸胃道不良反應導致後續的低血糖。
*本病歷回溯性研究已獲人體試驗委員會審核通過
Investigation of the Efficacy and Rationality of Dulaglutide
Wen-Hsin Chiang, Ming-Tsung Chang
Department of Pharmacy, Shin Kong Wu Ho-Su
Memorial Hospital
Abstract
The purpose of this study was to explore the effects of dulaglutide on glycemic control, to track the use of one year later, and to evaluate medication rationality.
Method
This study is a retrospective chart review research. Through the medical system database of the medical center, the type 2 diabetes patients who prescribe dulaglutide for the first time were screened, and the patient characteristics, the contents of the antidiabetic drugs and related biochemical test data were reviewed.
Result
In this study, 77 patients with type 2 diabetes were prescribed dulaglutide for the first time. In the part of prescription rationality, it is judged to be reasonable prescription. However, 18 patients discontinued the drug within 3 months, and 4 patients discontinued the drug due to intolerable gastrointestinal adverse reactions, and 2 of them developed hypoglycemia. 48 patients had their initial prescription more than one year ago, and 24 patients were still using dulaglutide. In the efficacy part, a total of 49 patients did not increase other oral antidiabetic drugs during the conversion or addition of dulaglutide and used dulaglutide for more than 3 months. The average HbA1c before and after the conversion or addition of dulaglutide were 9.7% and 8.5%, respectively, and the average difference was statistically significant. Among them, 5 patients directly added dulaglutide, the average HbA1c before and after use was 9.1% and 7.2%, respectively, and the difference in the average value was statistically significant.
Conclusion
This study shows that switching or adding long-acting GLP-1 RA dulaglutide can significantly improve glycemic control, but it is necessary to pay attention to gastrointestinal adverse reactions and provide appropriate patient education to avoid gastrointestinal adverse reactions leading to subsequent hypoglycemia.
參考資料：
1. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1): S111-S124.
2. Trulicity (dulaglutide) [prescribing information]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; September 2020.
通訊作者：江文心／通訊地址：台北市士林區文昌路95號新光醫院藥劑部
服務單位：新光醫療財團法人新光吳火獅紀念醫院藥劑部／聯絡電話：(O) 02-28332211
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