藥學雜誌電子報150期

淺談潛伏結核感染的診斷及治療

柯雅齡、陳建坊
衛生福利部胸腔病院藥師

摘要

潛伏結核感染的篩檢及治療是結核病防治的重點之一，為達到治療效益最大化及減少醫療資源負擔，針對高風險族群可利用結核菌素皮膚試驗或丙型干擾素釋放檢驗來進行篩檢，並依據病人狀況選擇適當的藥物組合進行治療，以避免結核病發，而首選療程包括併用3個月的rifapentine與isoniazid(3HP)、單用4個月的rifampin(4R)以及併用3個月的isoniazid與rifampin(3HR)，用藥期間應密切監測是否發生不良反應，審慎評估藥物交互作用，以確保用藥安全，降低結核病盛行率，讓台灣能早日達成WHO 2035消除結核的目標。

關鍵字：潛伏結核感染、rifapentine、rifampin、isoniazid、fluoroquinolone

壹、前言

結核病是我國第三類傳染病，根據2019年台灣結核病防治年報資料中指出，2019年新案數為8732人(十萬人口37.0人)，死亡數為546人(十萬人口2.3人)¹。降低結核病傳播的關鍵之一就是落實潛伏結核感染（latent tuberculosis infection, LTBI）的治療，由於感染者可能隨時病發而具傳染性，若等到病發後再行治療，將會增加旁人感染風險，故潛伏結核感染的診斷和治療十分重要²。

貳、受檢族群篩選及診斷工具介紹

現行LTBI診斷工具的敏感度與特異度皆非100%，若應用於LTBI盛行率低的族群，陽性預測值可能會偏低。為了使LTBI的診斷與治療能發揮最大的效益及減少醫療資源的負擔，故應選擇高風險族群來進行篩檢。我國建議優先進行 LTBI 篩檢及治療的對象為：(1)目前政策已推動：全年齡層的結核病接觸者及接受抗腫瘤壞死因子治療的病人。(2)曾進行及進行中的先驅計畫：愛滋感染者、注射藥癮者、血液腫瘤及肺癌病人、洗腎病人、準備進行器官或骨髓移植的病人、風濕免疫病人、矯正機關收容人、糖尿病病人、醫療從業人員、山地原鄉居民、長照機構老人族群。(3)將進行的先驅計畫：遊民、來自結核高負擔國家新住民或移工^3,4。

診斷除了臨床症狀問診、身體評估及胸部X光片檢查之外，目前常用的兩種結核感染篩檢工具為結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test, TST)與丙型干擾素釋放檢驗(interferon-γ release assay, IGRA)。TST是將結核菌素注入人體並於48~72小時判讀硬結反應的狀況，其可作為結核病感染的篩選及卡介苗接種後效果的評估，多適用於年齡未滿五歲的接觸者且須回診判讀。而IGRA則是利用結核菌特異抗原在體外刺激淋巴球產生丙型干擾素，並以此定量來判讀受試者是否感染結核菌，只需抽血檢驗不須回診判讀，且對比TST可減少卡介苗及環境中非結核分枝桿菌所造成偽陽性的影響，對於年齡五歲以上的接觸者應優先採用IGRA。臨床上發現部分個案細菌學確診，但IGRA卻呈現陰性的狀況，因此當受試者出現疑似結核病症狀時，不能排除感染的可能性，應積極採檢並做進一步的診斷^3,4。

參、LTBI 治療建議藥物組合

潛伏結核感染者在進行LTBI治療前需先排除活動性結核病的可能性，若感染者為活動性結核病，則應給予標準結核病藥物治療。依據美國疾病管制與預防中心(United States Centers for Disease Control and Prevention, CDC)及國家結核防治官協會(National Tuberculosis Controllers Association, NTCA) 2020年LTBI治療指引，可評估潛伏結核感染者的年齡、病史(如：是否感染HIV)、懷孕狀況、過敏史、藥物不良反應史、可接受的用藥頻率與療程長短、接觸的指標個案抗藥性狀況等選擇適當的藥物組合，其中以含有 rifamycin的藥物組合為治療首選(表一)，包括rifapentine與isoniazid、單獨使用rifampin、併用isoniazid與rifampin，此3種藥物組合相比單獨使用6個月或9個月的isoniazid具有療效相當、療程較短、治療完成率較高與肝毒性風險較低的優勢(表二)，假如選用rifapentine與isoniazid的藥物組合，只需每週投藥一次，療程3個月，可大幅增加潛伏結核感染者完成治療的機率，但需注意此組合不宜用於孕婦、rifamycin與isoniazid抗藥指標個案的接觸者及未滿2歲之孩童。若是對於不宜使用rifamycin者(如：對 rifamycin過敏、併用藥物與rifamycin具有禁忌交互作用、接觸的指標個案對於rifamycin具有抗藥性等)，可考慮單用isoniazid作為替代療法。在2000年的治療指引中，使用isoniazid單一療法為9個月療程，然而近年來的治療指引採用GRADE證據品質評比指出，對於因藥物耐受性或交互作用而無法使用療程更短的LTBI治療藥物的感染者(尤其是HIV陰性者)應使用6個月isoniazid單一療法作為替代，因為療程時間增加將會提高肝毒性風險。9個月療程的療效理論上應較6個月療程為佳，但兩者療效的直接比較仍需要更多研究佐證^5,6。倘若接觸的指標個案對於isoniazid具有抗藥性，潛伏結核感染者則可選擇投與4個月rifampin作為替代。若是接觸的指標個案為多重抗藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)，為預防潛伏結核感染者感染MDR-TB發病，得轉介至抗藥性結核病醫療照護體系(The Taiwan MDR-TB Consortium,TMTC)加入專案計畫選擇使用fluoroquinolone類藥物(Levofloxacin 750~1000mg QD PO或Moxifloxacin 400mg QD PO)作為LTBI治療(表三)，大部分的潛伏結核感染者建議給予6個月的療程，若為5歲以下孩童、具有免疫抑制或是可能發展成活動性結核病風險的潛伏結核感染者則可給予12個月的療程^3,4,5。

表一 LTBI藥物組合及療程建議^5,6

表二 2017與2018年LTBI治療藥物組合療效及安全性網絡統合分析⁶

表三具抗藥性LTBI治療藥物組合建議⁵

肆、 LTBI治療藥物不良反應

因使用LTBI治療藥物可能增加肝毒性風險，故臨床上選擇LTBI治療藥物亦需審慎針對病人的肝功能狀況，以及是否併用其他可能影響肝功能的藥物、保健食品等進行全面評估。在治療藥物組合中，isoniazid具有較高的肝毒性，而含 rifamycin的治療組合則可降低肝毒性風險。對於具有肝病(如：B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝炎、肝硬化等)病史者、孕婦、分娩後3個月內者、酗酒者與併用其他具有肝毒性風險藥物者，在開始進行LTBI藥物治療前應先檢驗肝功能。罹患活動性肝炎及末期肝病病人，應當避免使用具有肝毒性風險的LTBI 治療藥物。當病人的血清麩胺酸丙酮酸轉氨基酵素(alanine aminotransferase，ALT)檢驗值高於正常值上限三倍時，應審慎評估使用LTBI藥物治療的效益及風險。治療期間應每隔2~4週定期監測血清轉氨酶、膽紅素、INR數值，若發生肝炎(ALT高於正常值上限五倍或臨床有肝炎症狀且ALT高於正常值上限三倍)則建議停藥並給予支持療法^3,4。

而3HP服藥後可能產生類流感症狀而發生昏厥、低血壓或因嚴重不良反應而需住院治療的比例約為0.1%，大多屬於輕微症狀，臨床上尚無致死的案例報告。使用3HP前應給予病人適當藥物衛教，並依病人服藥後的不良反應給予支持療法(如：發燒、頭痛可給予解熱鎮痛藥物)^3,4,6。

若是使用含有isoniazid的藥物組合則需留意周邊神經病變的風險，因isoniazid可能影響 pyridoxine 的代謝，而導致用藥後產生肢端麻木或刺痛感，對於具有糖尿病、腎功能不全、營養不良、慢性肝病、酗酒、感染HIV、末梢神經炎、懷孕、哺乳、使用cycloserine者可併用pyridoxine預防此不良反應^3,4。

伍、 LTBI治療藥物交互作用

LTBI治療藥物的交互作用眾多(表四)，以diazepam為例，若是併用isoniazid，由於isoniazid會抑制人體內CYP3A4酵素，將影響經由CYP3A4 酵素代謝的diazepam，造成diazepam藥物血中濃度與不良反應(如：過度鎮靜、呼吸抑制等)風險增加；若是併用rifampicin、rifapentine，由於rifampicin、rifapentine會誘導人體內CYP3A4酵素，將造成diazepam藥物血中濃度減少而影響療效，故使用LTBI用藥前需謹慎評估併用藥物是否會產生藥物交互作用以避免影響藥物療效與不良反應發生^3,4,7。

表四 LTBI治療藥物交互作用^3,4,7

陸、結論

WHO於2016年發展「遏止結核病策略」，為與國際同步，台灣正積極推動「我國加入WHO 2035消除結核計畫」，希望能於2035年達成結核病發生率降低至每10萬人口10例以下的目標。全世界正在遭逢新型冠狀病毒肺炎疫情的肆虐，醫療資源負擔的增加可能影響世界各國在結核病防治的成效⁸，故在我國齊心齊力對抗新冠肺炎的同時，亦不可輕忽結核病防治的重要性，讓台灣能夠早日進入低結核發生率國家之列。

The Diagnosis and Treatment of Latent Tuberculosis Infection

Ya-Ling Ko, Chien-Fang Chen
Department of Pharmacy, Chest Hospital, Ministry of Health and welfare

Abstract

The screening and treatment of latent tuberculosis infection are important for tuberculosis infection control. In order to reach the maximum treatment benefit and reduce the burden on the healthcare system, we should use tuberculin skin test or interferon-γ release assay to screen for latent tuberculosis infection in high-risk populations. Selecting a regimen is based on a variety of factors. The preferred regimens include rifapentine plus isoniazid for three months(3HP), rifampin for four months(4R), isoniazid plus rifampin for three months(3HR). It is necessary to monitor adverse drug reaction. Otherwise, evaluating drug-drug interactions is also an important part of drug safety. Treatment of latent tuberculosis infection can prevent the outbreak of tuberculosis and decrease prevalence rate in Taiwan, which helps to end tuberculosis by 2035.

參考資料：

1. 衛生福利部疾病管制署：2019年台灣結核病防治年報。臺北：衛生福利部疾病管制署，2020。

2. World Health Organization: Latent TB Infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. World Health Organization 2018;1-74.

3. 江振源、王振源、余明治等：結核病診治指引(第六版)。臺北：衛生福利部疾病管制署，2020。

4. 衛生福利部疾病管制署：結核病診治指引第十章潛伏結核感染。臺北：衛生福利部疾病管制署，2021。

5. C Robert Horsburgh: Treatment of latent tuberculosis infection in HIV-uninfected nonpregnant adults [Uptodate]. C Fordham von Reyn: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-latent-tuberculosis-infection-in-hiv-uninfected-nonpregnant-adults?search=5.%09Treatment%20of%20latent%20tuberculosis%20infection%20in%20HIV-uninfected%20nonpregnant%20adults&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.updated JUN 30, 2020; cited Sep 28, 2020.

6. Sterling TR, Njie G, Zenner D, et al. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020;69(No. RR-1):1–11.DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr6901a1.

7. Richard H Drew:Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine) [Uptodate]. John Bernardo:
https://www.uptodate.com/contents/rifamycins-rifampin-rifabutin-rifapentine?search=rifampicin&source=search_result&selectedTitle=2~148&usage_type=default&display_rank=1#H11.updated JUN 09, 2020; cited MAY10, 2021.

8. Alexandra B Hogan, Britta L Jewell, Ellie Sherrard-Smith, et al: Potential impact of the COVID-19 pandemic on HIV, tuberculosis, and malaria in low-income and middle-income countries: a modelling study. Lancet Glob Health 2020; 8: e1132–41. DOI: 10.1016/S2214-109X(20)30288-6.

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