腸道微菌叢與憂鬱症
葉柔均1、江啓彰2、江吉文3
1高雄市立小港醫院藥學科、2大仁科技大學藥學系、3衛生福利部屏東醫院藥劑科
摘要
憂鬱症是由多種因素引起的常見精神障礙。但是，其機制仍然未知。通常，它被認為與社會，環境和個人因素有關。人體腸道中存在大量各種不同的腸道微生物，腸道微菌叢在人體許多生理過程中具有重要作用。越來越多研究顯示腸道微菌叢失調與憂鬱症的關係。腸道菌可以通過腦-腸軸調節人體大腦的發育和行為，因此在預防和治療憂鬱症、焦慮症等方面起著關鍵作用。某些腸道微生物菌株在憂鬱症的發展中可能具致病性或保護性作用。此外，無菌動物模型已被用來研究微菌叢對憂鬱症和其他精神疾病的影響。因此，投予益生菌/益生元和腸道微菌叢植入治療可以作為憂鬱症輔助治療方法。但是，相關研究才剛起步，該領域可供訊息仍然有限。在本文中，我們回顧腸道微菌叢對憂鬱症相關的研究。
關鍵字： 腸道微菌叢、憂鬱症、腦-腸軸、益生菌、益生元、腸道微菌叢植入治療、Gut microbiota、Depression、Brain-gut axis、Probiotics、Prebiotics、Fecal microbiota transplantation
壹、前言
憂鬱症是一種常見且複雜的疾病，同時也造成人類社會整體疾病嚴重的負擔。根據世界衛生組織報告1，全球共有超過2.64億人受到影響。對於中度和重度憂鬱症已有有效治療方法，例如行為活化、認知行為療法和人際取向心理治療，或給予抗憂鬱藥物治療。近年來，隨著對腸道菌群調控作用研究不斷深入，發現與憂鬱症密切關聯的大腦與腸道微菌叢之間存在複雜關聯，為了描述這種關聯，基於腸道微生物的腦-腸軸(brain-gut axis)理論應運而生2。當腸道菌群平衡失調導致微生物種群不平衡時，會通過腦-腸軸對大腦產生影響，從而促進憂鬱症發生3。本文根據目前文獻，就腸道微菌叢在憂鬱症發病中作用的研究進展作一綜述，以期為憂鬱症的研究和治療提供新的思路。
貳、腸道微菌叢概述
人體腸道是最大最複雜的微生態系統，因為腸道含有豐富可以被微生物生長代謝所利用的營養物質，因此成為細菌定居首選場所。在人體腸道中，大量細菌、病毒、真菌及少量的古細菌(archaea)構成了複雜的微生物群落，即腸道微菌叢。腸道微生物細胞數量多達100兆個，是人體細胞數量的十倍之多，其基因總數則高達人體基因總數的百倍以上4。
正常生理狀態下，腸道微生物與宿主之間構成動態平衡，它們與人體生理機能息息相關，負責許多功能，例如養分吸收、維生素製造、免疫功能、屏障保護、脂肪代謝等。腸道微生態平衡會受到多種因素影響而改變，例如日常飲食、生活習慣、環境變化、服用藥物等。當腸道微生態平衡受到破壞時，會導致人體健康受到影響，容易罹患癌症、代謝症候群、過敏免疫疾病、感染性疾病、神經疾病、精神疾病、心血管疾病等。
參、影響憂鬱症的潛在機制
2009年Rhee等人首次提出腸道菌、腸道、大腦相互影響的關係5，腦-腸-微菌叢軸(brain-gut-microbiota axis)功能障礙是憂鬱症的病理基礎，其病理機制可能涉及大腦、下視丘-腦垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, 簡稱HPA)軸、免疫系統和腦-腸軸的功能改變。大腦的變化主要表現在神經傳導物質失衡; HPA軸異常主要表現在負回饋機制失調; 免疫系統變化主要表現為慢性炎症;腦-腸軸功能異常主要是腸道微生物異常。這些異常並非獨立發生，而是相互聯繫、彼此影響。
憂鬱與大腦內單胺類神經傳導物質缺乏有關，特別是血清素、正腎上腺素和多巴胺。血清素是一種會使人心情愉悅的激素，高達90%由腸嗜鉻細胞產生，而腸道菌可透過影響腸嗜鉻細胞的數量和功能來影響血清素的釋放，再經由迷走神經傳入中樞神經系統，產生相應的神經元作用，影響大腦，進一步減輕焦慮和憂鬱行為。因此，腦-腸-微菌叢軸可能通過迷走神經參與了憂鬱症的發病機制。儘管抗憂鬱藥物被廣泛用於治療憂鬱症，但臨床上仍有大約三分之一的患者對於調整單胺類神經傳導物質的藥物療效反應不佳6，因此可能還有其他機制造成憂鬱症。
憂鬱症除了大腦結構異常與功能失調外，HPA軸功能損傷也與情緒疾病有關。一般人面對生理或心理壓力時，HPA軸會活化來應付外來的緊急狀況，壓力可導致下視丘釋放促腎上腺激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，簡稱CRH)增加，CRH會引起腦垂體前葉促腎上腺皮質素(adrenocorticotropic hormone，簡稱ACTH)分泌增加，ACTH會刺激腎上腺皮質製造並釋放糖皮質激素(glucocorticoids)，主要是皮質醇(cortisol)。當血液中皮質醇濃度增加時，負回饋機制又會抑制下視丘減少CRH釋放，形成反饋調節環路。憂鬱患者常見的神經生物學表現之一即是HPA軸負回饋機制失調，功能過度亢進，血中皮質醇濃度持續升高。研究顯示7，糖皮質激素接受器(glucocorticoid receptor，簡稱GR)在調節HPA軸對壓力的反應方面具有重要作用。當GR數量減少，血中糖皮質激素濃度增加，GR介導的HPA軸負回饋功能受損，從而加重憂鬱症狀。而抗憂鬱治療能夠增加GR的表現，增強GR的功能，進而增強了GR介導的對於糖皮質激素的負回饋。
炎症是憂鬱症的主要病徵之一，患者往往存在免疫失調和慢性炎症。1991年Robert Smith提出「巨噬細胞憂鬱症理論」8，主要論點是憂鬱症與巨噬細胞分泌過多的單核細胞因子有關，包括介白素-1、干擾素α和腫瘤壞死因子。促發炎細胞激素可抑制HPA軸負回饋功能，提高血腦障壁通透性，降低血清素合成，從而引發憂鬱。
肆、憂鬱症患者的腸道微菌叢
腸道微菌叢穩態失衡與憂鬱症有關，且研究發現憂鬱患者腸道微菌叢不同於健康人，無論是在數量、多樣性或豐富度，憂鬱患者都有明顯的下降，而在菌群組成上也有分歧。2015年Jiang等人研究憂鬱患者和健康對照者糞便樣本的差異3，結果發現相較於健康對照者，憂鬱患者糞便中厚壁菌門(Firmicutes)(有益菌)含量偏低，擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)和放線菌門(Actinobacteria)(有害菌)含量偏高。顯示憂鬱患者和健康對照者的糞便菌群組成有分歧，憂鬱患者糞便菌群組成中，某些潛在有害菌群體佔優勢或有益菌減少。2018年Schwarz等人調查初發精神病(first-episode psychosis)患者與健康對照者糞便帶菌率差異9，並探討此差異在長達12個月治療後是否發生改變。結果發現精神病患者乳酸桿菌(Lactobacillus)量在治療的第12個月顯著增加，並且菌量增加與治療反應有相關。
綜上所述，腸道菌群的組成和結構與憂鬱行為有相當密切的關聯。憂鬱患者腸道菌群的多樣性變化及菌群組成存在分歧，這可能是由於腸道菌組成複雜，且可能受到性別、年齡、遺傳、藥物和飲食等多種因素影響，不斷發生動態變化；此外研究對照組設置不一致及糞便菌群檢測方法不一致等也可能造成差異，但這些研究均證實憂鬱患者存在腸道菌群改變，為後續的腸道菌群的重建，憂鬱症治療研究提供新的方向。
伍、重建腸道微菌叢對憂鬱症潛在的好處
腸道微生物與宿主健康和疾病息息相關，腸道微菌叢紊亂會引發多種生理和心理疾病。透過腸道微菌叢的重建，進而調節腦-腸軸功能，可改善憂鬱症狀。能有效調節腸道微菌叢的方法包括：益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和腸道微菌叢植入治療(fecal microbiota transplantation，簡稱FMT)。
益生菌是指有益於改善宿主體內菌種平衡，改變腸道菌叢生態，調整體質增加健康效益的活性微生物總稱。益生菌的功效不僅侷限於腸道，透過免疫、體液、神經和代謝途徑影響由腸腦軸介導的中樞神經系統相關功能和行為，從而不僅改善胃腸道功能，而且還有抗憂鬱和抗焦慮的作用。而對於能夠促進精神心理健康，改善情緒的益生菌又稱為精神益生菌(psychobiotics)10。
臨床研究和動物實驗均發現，補充精神益生菌可減輕憂鬱症狀。2016年Akkasheh等人對憂鬱患者進行雙盲隨機安慰劑對照試驗11，受試者服用益生菌補充劑或安慰劑，並在基線和治療後均進行貝克憂鬱量表(Beck Depression Inventory，簡稱BDI)評估。結果顯示，益生菌補充劑組顯著降低了BDI 評分，改善了包括情緒在內的總體症狀。憂鬱動物模型研究進一步驗證了這種效果，2016年Liu等人在囓齒動物實驗中發現12，精神益生菌-植物乳桿菌PS128(Lactobacillus plantarum PS128)具有免疫調節及抗發炎功效，可以改善小鼠類憂鬱行為。
益生元亦稱為益菌生，它是可以被腸道菌分解的物質，人類沒有酵素可以分解它，食用後能促進腸道有益細菌生長。2017年Burokas等人進行動物實驗發現13，餵食益生元(低聚果糖和低聚半乳糖)給受壓力的小鼠，能增加小鼠腸道內短鏈脂肪酸含量，降低壓力激素皮質酮和促發炎細胞激素的濃度，達到抗憂鬱和抗焦慮的作用。
目前益生菌與益生元應用於憂鬱症的臨床試驗較少，且存在研究樣本數少、觀察時間短等限制，因此仍需大型高品質隨機對照試驗研究來確定其用於緩解憂鬱症狀的效果，以及確定理想治療時間、有效劑量和菌株，以證實益生菌與益生元在心理健康方面的療效。
FMT是一種快速且顯著可以改變腸道微生物群的方法，透過將健康捐贈者的糞便經過處理後，將所需的部分移植到患者腸道內，藉此修復腸道微生態失調，使其恢復正常運作，用以治療腸道疾病，如困難梭狀桿菌感染、發炎性腸道疾病或大腸激躁症等。2016年Kelly等人研究14，將憂鬱患者與健康人的糞便菌群分別植入到無菌大鼠體內，結果顯示接受憂鬱患者糞便菌群植入的大鼠表現出快感缺失，焦慮樣行為增加，同時色氨酸代謝發生改變，其表現與憂鬱供體的症狀相似。2016年Zheng等人研究2，將憂鬱患者與健康人的糞便菌群分別植入到無菌小鼠進行比較，結果發現在移植有憂鬱微生物群的小鼠中觀察到了憂鬱樣行為模式。以上研究顯現，憂鬱患者的心理與生理症狀可透過其糞便菌群轉移，誘導健康小鼠發生憂鬱症狀。
由於動物實驗已經顯示出FMT會誘發憂鬱，因此產生了是否可以用來逆轉病情的想法。如果這項技術能有效改變腸道菌群的組成，則應可透過健康的菌群轉移來改善因菌叢不平衡引起的憂鬱症。雖然FMT的施行容易且相對便宜，但是目前尚未有用於憂鬱症患者的臨床試驗報告，且腸道微菌叢植入過程中可能存在病原菌感染的風險，因此未來需要有高品質的研究設計來證實其治療效果與風險15。
陸、結論
腸道微菌叢與憂鬱症有密切關聯，腦-腸軸在疾病病理調控機制過程中具有重要角色。腸道微菌叢可能藉由發炎反應、HPA軸、神經傳遞物質等方式來影響憂鬱症狀。腸道微菌叢紊亂，可能增加罹患憂鬱症等身心疾病的風險。因此，透過補充益生菌和益生元，及施行FMT來改善腦-腸軸功能，繼而恢復腸道微菌叢，可能在未來憂鬱症等精神障礙疾病治療中發揮重要作用。由於倫理議題，這些療法在憂鬱症中的療效仍需更多臨床研究證實。
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Gut microbiota and depression
Jou-Chun Yeh1, Chi-Chang Chiang2, Chi-Wen
Chiang3
1Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal
Siaogang Hospital
2Department of Pharmacy, Tajen University
3Department of Pharmacy, Pingtung Hospital,
Ministry of Health and Welfare
Abstract
Depression is a common mental disorder caused by many factors. However, its mechanism remains unknown. Generally, it is considered to be associated with social, environmental, and individual factors. There are a large number and a wide variety of enteric microorganisms in the human intestinal tract, gut microbiota plays an important role in many physiological processes of the human body. Accumulating studies shed light on the relationship between gut microbiota dysbiosis and depression. Gut flora can regulate the development and behavior of the brain through the brain-gut axis, thus playing a major role in the prevention and treatment of depression or anxiety disorders. Certain gut microbial strains have been shown to deteriorate or protective in the development of depression. Further, germ-free animal models have been used to investigate the effect of the microbiota on depression and other psychiatric disorders. Administration of prebiotics, probiotics, and fecal microbiota transplantation can provide an adjuvant therapeutic approach for depression. However, the relevant research has just begun and the available evidence remains limited. In this article, we review the research into the effects of gut microbiota on depression.
通訊作者：江吉文／通訊地址：屏東市自由路270號
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