藥物與失智症關連性初探
林依儂1、方喬玲2、劉建良3
1臺北市立聯合醫院院本部藥劑部藥師
2臺北市立聯合醫院仁愛院區藥劑科藥師
3臺北市立聯合醫院和平婦幼院區神經內科醫師
摘要
多篇研究指出，某些類藥品(如benzodiazepines, antihistamines, anticholinergics, opioids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors等)潛在地會使老年人認知功能降低，這樣的作用有可能是短暫或可逆的。但若是長期使用這些藥品，或高劑量的累積，則可能增加罹患失智症的風險，或者不可逆的使認知功能受損。造成失智症的機轉，可能是由於藥物影響β-secretase及γ-secretase的作用，使得β-amyloid (Aβ)累積；而維他命B12的缺乏則可能與認知功能降低有關。
本計畫以院內醫療資訊系統為研究資料庫，回溯分析兩年來曾使用過benzodiazepines (BZDs)、H2-receptor antagonists、anticholinergics及proton pump inhibitors (PPIs)的老年人，發現有用藥組別出現失智症的診斷率高於無用藥組別，且隨著用藥時間愈長發生率愈高。臨床上需提醒老年人應謹慎使用這些風險藥品，讓失智症發生的風險降至最低。
關鍵字： 老年人、藥物、引發失智症風險、older adults、drugs、 risk of dementia
壹、前言
認知功能指的是人類與外界互動所擁有的功能，常見的認知功能包括記憶、語言、判斷、操作及執行功能等。當上述任一功能因某些原因發生缺損時，我們會稱為「輕度認知障礙」(Mild cognitive impairment, MCI)；MCI的老年人通常日常生活無太大障礙，但是若進展到兩種以上的認知功能缺損，並且到達可能影響正常生活、工作能力或社交活動的程度，就是臨床上所稱的「失智症」。會導致認知障礙和失智症的病因主要可以分為以下三種1-3：一、續發性：有些疾病可能導致失智症，如腦部創傷、腦瘤、中樞神經感染、甲狀腺功能低下等；另外營養缺乏(vitamin B12、葉酸等)、酒精成癮及部分藥物的使用也可能導致失智症。當這些影響腦部功能的疾病或危險因子經過治療及移除後，通常可以見到失智症狀部分或完全的恢復。二、血管性：因腦中風(血管梗塞或出血)造成腦部組織損傷，而導致認知功能退化。這是第二常見的失智症。通常血管性失智症都是突發性的，因此若將中風危險因子控制得當的話，則可維持現有認知功能不再惡化。三、退化性：由阿茲海默氏症(Alzheimer's disease, AD)、巴金森氏症(Parkinson's disease, PD)等腦神經細胞退化死亡所引起之失智症，目前失智症以此類占最大宗。阿茲海默氏症是以記憶力缺損為主要症狀，病程進展較緩慢，中後期會漸漸出現其他的認知功能缺損。由於腦細胞死亡後無法再新生，此類失智症無法治癒，但藉由藥物控制能減緩症狀惡化的程度。
65歲以上老年人隨著生理機能老化及罹患多重疾病等原因，藥物使用的相關問題也隨之增加，常見的老年人用藥問題包含多重藥物的交互作用、因不良反應無法耐受之不適當藥物、考慮老人肝腎功能需調整劑量之藥物等，這些問題可能會提高罹患其他疾病的風險、死亡率增加、和健康資源使用率降低等。Billioti de Gage S等人的前瞻性研究指出4，使用BZDs與增加dementia風險有相關。而Rudolph JL的研究團隊發現5，在平均追蹤7年後，高累積劑量anticholinergics與增加新診斷失智症的風險有關。另外，至少有2篇研究發表提出，使用PPIs會顯著與新診斷失智症有關6,7。多數大型研究皆陸續提出BZDs、antihistamines、anticholinergics、H2-receptor antagonists、opioids等藥物，會潛在地影響老年人的認知功能8-10。從神經學檢查角度觀察11，長期使用anticholinergics的病人，比起沒有服藥者而言，正常思考能力表現較差，且在大腦與記憶相關的組織也有萎縮的情形。老年人易因多重疾病因素而導致多重用藥，進而增加抗膽鹼作用的暴露機會。
多重共病症或多重用藥現象常見於認知功能障礙之高齡患者，由文獻資料得知，積極控制失智症的危險因子(如藥物使用)可以減少認知功能下降的風險，進而降低罹患失智症的機率、延緩失智症引發的失能狀態。
根據上述，本計畫將以院內醫療資訊系統為研究資料庫，回溯分析兩年來老年人常使用的藥品，包括BZDs、H2-receptor antagonists、anticholinergics及PPIs，探討這些藥品與相關失智症是否有關連。
貳、研究方法
本研究以回溯方式進行，一、篩選條件為：(一)自2017年1月1日至2017年1月31日之本院門診病人、(二)病人就診家醫科、(三)病人年齡65歲以上；二、排除條件為：(一)無開立藥品、(二)有失智症相關診斷、(三)失智症風險藥物無穩定使用(如非慢箋開立或使用時間少於1個月)。經由醫療照護資訊系統檢視並記錄病人基本資料(年齡、性別、失智症高風險藥物種類及其使用劑量等)。失智症風險藥物定義為BZDs、H2-receptor antagonists、anticholinergics及PPIs。為避免專科因素使得藥品使用有趨向性(如消化內科常見H2-receptor antagonists或PPIs處方)，因此預先設定研究對象為就診疾病較普及的家醫科，且以失智風險進展較快的老年人為主，以開始治療時的年齡作計算。
觀察期為2017年2月1日至2018年12月31日，以有使用失智症風險藥物的病人當作實驗組，無使用這些藥物之病人作為對照組。Primary outcome為觀察區間的兩組是否有「新診斷出失智症或失憶症」。並再設定變項如藥物種類數、藥物類別，當實驗組有新診斷出失智症，即再進行多變項的分析。
收集數據後使用SPSS統計軟體分析結果，病人的基本資料以百分比、平均值 ± 標準差進行描述性統計。分組後之連續性變項以獨立樣本t檢定(independent sample t-test)統計，類別變項以卡方檢定(chi-square test)進行交叉分析。所有統計分析皆採雙尾檢定，以p值小於0.05表示具有統計學上之顯著差異。本研究已通過本院人體試驗委員會審核（案件編號為TCHIRB-10806009-E）。
參、研究結果
經篩選條件共撈出460位病人，排除無開立藥品114人、有失智症相關診斷17人、風險藥物無穩定使用14人，餘315人進入分析。分析的病人中(表一)，男性有165人(52.4%)、女性150人(47.6%)，平均年齡75.5 ± 8.2歲，多集中於65-69歲的年齡區間(103人，32.7%)。無使用失智症風險藥物之對照組有207人(65.7%)，有使用藥物的實驗組則有108人(34.3%)，其中使用一種藥物者有87人(80.6%)，使用兩種有20人(18.5%)，使用三種者則有1人(0.9%)。
表一 病人基本資料表
實驗組的藥物使用類型分析(表二、圖一)，過半數有使用BZDs (90人次，69.2%)，其次依序為H2-receptor antagonists (27人次，20.8%)、PPIs (9人次，6.9%)、及anticholinergics (4人次，3.1%)。Alprazolam是BZDs中使用最頻繁者(33人次，36.7%)，famotidine為H2-receptor antagonists中最常用者(26人次，96.3%)，omeprazole (8人次，88.9%)及tolterodine (2人次，50.0%)各為PPIs及anticholinergics中之最多使用者。
表二 失智症風險藥物使用人次統計表
圖一 失智症風險藥物使用人次統計圖
Primary outcome中(表三)，對照組於一年內累計出現失智症相關診斷有8人(3.9%)，機率低於實驗組(5人、4.6%)；兩年內累計出現失智症相關診斷，對照組有10人(4.8%)，機率低於實驗組(8人、7.4%)。實驗組之藥物使用種類數與失智症之相關性(表四)，使用一種藥物兩年內出現失智症相關診斷有5人(5.7%)，機率低於使用兩種藥物者(3人、15.0%)，兩相比較是有統計上之差異。實驗組之藥物種類與失智症之相關性(表五)，使用BZDs於兩年內出現失智症相關診斷有7人次(7.8%)，使用H2-receptor antagonists有3人次(11.1%)，使用PPIs則有1人次(11.1%)。
表三 Primary outcome比較表
表四 實驗組使用藥物種類數與失智症之相關性分析表
表五 實驗組使用藥物種類與失智症之相關性分析表
兩年間出現失智症診斷後仍持續使用風險藥物者(表六)，對照組有3人(30.0%)，藥物類別為H2-receptor antagonists 2人次、anticholinergics 2人次、及BZDs 1人次；實驗組有7人(87.5%)繼續使用風險藥物，藥物類別為BZDs 8人次、anticholinergics 3人次、及H2-receptor antagonists 3人次。
表六 兩年內累計出現失智症相關診斷之兩組別後續風險藥物使用狀況分析表
肆、討論
有效預防失智症的方法就是在高風險族群中(如老年人)偵測出危險因子。通常使用中的藥物，尤其在長期使用後，極高度會被認為是老年失智患者的危險因子。
本研究結果顯示，會使用到風險藥物的病人占3成多(108/315)，其中之8成(87/108)僅使用一種風險藥物，藥物中以BZDs使用近7成(90/130)最多，使用原因為睡眠障礙或情緒問題之故。風險藥物的使用上普遍來說雖屬合理，但老年人屬於失智症的高風險族群，尤其長期使用BZDs可能會出現記憶障礙的不良反應，臨床上仍應審慎評估，在利益大於風險之下才作使用，且應以短期使用為主。
一年累計出現失智症相關診斷，實驗組發生率比對照組高(4.6% v.s. 3.9%)，而兩年內累計出現失智症相關診斷，實驗組發生率也高於對照組(7.4% v.s. 4.8%)，諸多因素皆是失智症的危險因子，由此結果得知藥物可能是影響因素之一。雖然統計上未顯示出差異，但仍可看出隨著時間演進，出現失智症診斷的比率會提高，失智症是一種漸進式的退化性疾病，隨著病人年紀愈高發生率也愈高，我們的初步結果與此現象吻合。實驗組兩年內出現失智症相關診斷的8人中，使用兩種藥物的比率明顯高於使用一種(15.0% v.s. 5.7%)，且有統計上的差異，顯示風險藥物的使用也許有加成的效果，老年人更是多重用藥的易受傷害族群，需特別小心。至於哪種風險藥物較易造成失智症的高診斷率，目前看不出相關的趨勢。
Tseng LY等人曾以國內健保資料庫來評估BZD及z-hypnotics與續發性失智症發展的風險12，在符合收納條件的260,502人中，短效型BZD及z-hypnotics的使用者比長效型BZD使用者有較高風險發展失智症[勝算比(95%信賴區間)：短效型BZD為1.98 (1.89-2.07)；z-hypnotics為1.79 (1.68-1.91)；長效型BZD users為1.47 (1.37-1.58)]。另外併用藥物數方面，失智症的風險是使用兩種或多種BZDs或併用z-hypnotics高於使用一種者[4.79 (3.95-5.81)]。
從國外與國內的研究資料已可觀察出藥物與失智症風險的關連性，某些特定的藥物以及多重用藥下確實讓風險加劇，而本研究也有類似的現象，臨床上可將此議題作為評估的重點，藥師在執行臨床藥事服務時時保持警覺心，積極與其他醫事專業職類進行溝通，期能降低失智症危險因子帶來的傷害，同時也降低多重用藥或潛在不適當用藥帶來的相關問題。衛教病人藥物使用時，也需提醒老年人謹慎使用這些藥品，並多觀察自己身體的變化。
本研究的限制為僅單純就藥物面向來探討，而失智症的危險因子也包含遺傳家族史、共病症(高血壓、糖尿病、高血脂症、腦血管疾病、周邊動脈粥樣硬化、腦外傷等)、環境汙染(二手菸、空氣汙染、農藥毒害)，若分析項目也能涵括部分，可以更精確得知藥物影響的結果。
伍、結論
多篇研究曾發表藥物與老年人認知功能受損是相關的，尤其在長期的藥物暴露下會增加失智症的風險，對認知功能的影響將不可逆。本研究結果顯示，有使用風險藥物的組別分別在一年及兩年時間內出現失智症診斷的比例高於無使用風險藥物的組別，且隨著時間增加，新失智症診斷率也隨之增高。風險藥物某些時候也可能是潛在不適當用藥，尤其H2-receptor antagonists、PPIs易因腸胃不適開立處方，而忽略其影響認知功能的層面，因此臨床上藥師更應審慎評估風險藥物的使用。
A Preliminary Study on Association between Drugs and Dementia
Yi-Nung Lin1, Chiao-Ling Fang2, Chien-Liang Liu3
1Department of Pharmacy, Taipei City Hospital
2Department of Pharmacy, Taipei City Hospital Renai Branch
3Division of Neurology, Department of Internal
Medicine, Taipei City Hospital Heping-Fuyou
Branch
Abstract
Multiple studies found that certain medicine classes (eg, benzodiazepines, antihistamines, anticholinergics, opioids, H2-receptor antagonists, proton pump inhibitors) were potentially involved in cognitive decline in older adults, but the effects have been presumed to be transient and reversible. Long-term exposure, or high cumulative doses, correlated to an elevated risk of dementia, or raising the possibility that cognitive effects may not be reversible. Some drugs observed to enhance β-amyloid (Aβ) levels in the brains of mice by affecting the enzymes β- and γ-secretase. Vitamin B12 deficiency has been shown to be associated with cognitive decline.
We retrospectively analyzed detailed data from our hospital healthcare information system and examined the association between the use of the drugs (eg, benzodiazepines, H2-receptor antagonists, anticholinergics and proton pump inhibitors) and the risk of a diagnosis of dementia. Our results revealed that the diagnosis rate of dementia in the test group was higher than that in the control group, and the incidence rate increased with time. Clinically, we should avoid these risky medication to prevent the development of dementia.
參考資料：
1. 台灣失智症協會. 失智症診療手冊。民109年10月03日，取自：http://www.tada2002.org.tw/Download/BookVideo/1?page=4
2. UpToDate. Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. Retrieved on Oct. 3rd, 2020, from: https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease?search=PPI%20dementia&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H1817000228
3. Gremer L, Schölzel D, Schenk C, et al. Fibril structure of amyloid-β(1-42) by cryo-electron microscopy. Science 2017; 358:116-119.
4. Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012;345:e6231.
5. Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC, et al: The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med. 2008;168(5):508-513.
6. Gomm W, von Holt K, Thomé F, et al: Association of proton pump inhibitors with risk of dementia: A pharmacoepidemiological claims data analysis. JAMA Neurol. 2016;73(4):410-416.
7. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2015; 265:419-428.
8. Stefanacci RG, Cavallaro E, Beers MH: Developing explicit positive beers criteria for preferred central nervous system medications in older adults. Consult Pharm. 2009;24:601-610.
9. Tannenbaum C, Paquette A, Hilmer S, et al. A systematic review of amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment induced by anticholinergic, antihistamine, GABAergic and opioid drugs. Drugs Aging 2012; 29:639-658.
10. Shinohara M, Yamada M. Drug-induced cognitive impairment. Brain Nerve. 2016;68(4):421-428.
11. Risacher SL, McDonald BC, Tallman EF, et al. Association between anticholinergic medication use and cognition, brain metabolism, and brain atrophy in cognitively normal older adults. JAMA Neurol. 2016;73(6):721-732.
12. Tseng LY, Huang ST, Peng LN, et al. Benzodiazepines, z-hypnotics, and risk of dementia: special considerations of half-lives and concomitant use. Neurotherapeutics. 2020;17(1):156-164.
通訊作者：劉建良／通訊地址：臺北市中華路二段33號(和平院區神經內科)
服務單位：臺北市立聯合醫院和平婦幼院區神經內科／聯絡電話：(O) 02-23889595
