車前子的研究與展望
林昀珊1、鄒毅寰2、董維軒1
1林口長庚紀念醫院中醫藥劑部、2桃園長庚醫院藥劑組
摘要
車前子始載於《神農本草經》，列為上品，性寒味甘，歸肝、腎、肺、膀胱經，具有清熱利水、滲濕止瀉、明目祛痰等功效。近代研究發現車前子有毛蕊花糖苷、桃葉珊瑚苷等多種活性成分，對於心血管疾病和神經病變有其臨床研究發展之潛力。本文不僅在介紹車前子，更期許能有利於未來中藥之研究與開發。
關鍵字： 車前子、毛蕊花糖苷 (verbascoside)、桃葉珊瑚苷 (aucubin)
壹、 基原
《台灣中藥典第三版》記載車前子為車前科 (Plantaginaceae) 多年生草本植物車前 (Plantago asiatica L.) 或平車前 (P. depressa Willd.) 的乾燥成熟種子1。車前分佈於中國各地，主產於江西，粒稍大，表面棕褐色或黑褐色，中央有凹下之淡黃色種臍，台灣市場品主要是本種；平車前主產於中國東北、華北等北方各省，粒稍小，表面棕紅色或棕色，中央有凹點狀白色種臍。
貳、 化學成分
車前子的化學成分有多醣類 (polysaccharide)、苯乙醇苷類 (phenethyl alcohol glycosides)、環烯醚萜類 (iridoid glycosides)、黃酮類 (flavonoids)、生物鹼類 (alkaloids)、三萜類 (triterpenoids) 及固醇類 (steroids) 等。其中，多醣類、苯乙醇苷類、環烯醚萜類、黃酮類有抗氧化、抗發炎、利尿、保肝、鎮咳祛痰等藥理作用，與車前子之清熱利水、明目祛痰等傳統功效一致，是其主要藥效成分2。
車前子種皮含有 10~30% 黏液質，稱作車前子多醣，主要由阿拉伯糖 (arabinose)、木糖 (xylose)、甘露糖 (mannose) 和半乳糖 (galactose) 所構成。車前子為甘味藥，種皮遇水則粘，滑而膨脹，多醣類成分是其性味的物質基礎。《台灣中藥典第三版》規定，車前子藥材之膨脹度測定應不低於 4 % (v/w)1。
苯乙醇苷類是由咖啡酸、苯乙醇苷元、糖基組成的糖苷類化合物，又稱為咖啡酸苷類化合物，共 26 種，包括車前草苷 (plantainoside) A~F、大車前苷 (plantamajoside)、毛蕊花糖苷 (verbascoside) 和異毛蕊花糖苷 (isoverbascoside) 等。其中，毛蕊花糖苷為車前子藥材含量測定標準之依據，《台灣中藥典第三版》 規定，車前子藥材所含毛蕊花糖苷不得少於0.4%1。
環烯醚萜類為具有環戊烷環的單萜衍生物，多具有半縮醛結構，以苷的形式存在，共 25 種，包括京尼平苷酸 (geniposidic acid)、桃葉珊瑚苷 (aucubin)、梓醇 (catalpol) 等。其中，桃葉珊瑚苷是車前屬植物典型的環烯醚萜類化合物2。
黃酮類為二苯基色原酮化合物，包括黃素酮類 (flavones)、黃酮醇類 (flavonols) 及二氫黃酮類 (flavonones)，共 27 種，包括車前黃酮苷 (plantaginin)、車前子苷 (plantagoside) 等2。
參、炮製對化學成分的影響
車前子之炮製以炒製和酒製出現最早，近代以炒製和鹽製較常用。張丹等將車前子生品及各炮製品做高效液相層析分析，發現炒製和鹽製能萃取出較多的毛蕊花糖苷和京尼平苷酸等指標成分3，這可說明為何清代出現的鹽製逐漸取代酒製成為現代主要炮製方法。
毛蕊花糖苷為藥典中車前子藥材含量測定標準之依據1。田偉等研究指出，毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷的含量皆會隨煎煮溫度升高而增加，但前者含量隨煎煮時間增加先升高後降低，後者含量則隨之逐漸增加；且前者含量隨煎煮環境 pH 值升高而降低，後者含量則隨之先升高後降低。研究推論車前子在煎煮過程中，毛蕊花糖苷會發生酯鍵斷裂生成咖啡酸，並部分轉化為異毛蕊花糖苷4。毛蕊花糖苷有降尿酸活性，而異毛蕊花糖苷無降尿酸活性5，這表示除了炮製方法，煎煮時間和 pH 值也是決定車前子藥性和藥效的重要變因。
肆、 藥理研究
車前子為利水滲濕藥。耿放等研究發現，給予 10 和 40 g/kg 的車前子乙醇萃取物能增加大鼠 2~4 小時的排尿量，並能增加 4 小時尿液中鈉、鉀、氯離子排泄量，而車前子水提物沒有利尿作用2。顏升等研究發現，0.1、0.4、1.6 g/ml 的車前子乙醇萃取物，以 25 ml/kg 的方式連續給藥 8 天，能減少大鼠腎臟第一型和第二型水通道蛋白 (aquaporin-1, AQP1 和 aquaporin-2, AQP2) 的 mRNA 表現，尤以 AQP2 的 mRNA 抑制最明顯2。這些研究顯示，車前子的利尿活性成分為乙醇萃取物之一，與水溶性成分無關，且其作用機轉可能與抑制水通道蛋白的表現有關。
除了利尿作用，多篇研究探討車前子各化學成分的藥理活性，結果依化學成分分類整理於表一。
表一 車前子各化學成分的藥理研究2, 5, 6, 7
伍、 臨床研究
綜觀近幾年車前子的相關臨床研究，其中有兩個研究方向特別值得一提，分別與其主要成分毛蕊花糖苷和桃葉珊瑚苷有關。
一、 車前子對心血管的益處
2015 年一個隨機雙盲的第二期臨床試驗8，受試者為高心血管風險族群 (至少有下列其中一個心血管風險因子：65 歲以上、糖尿病、高血壓、抽菸、高血脂、肥胖)，隨機分三組：一組每天服用毛蕊花糖苷 100 mg (50 mg BID)、一組每天服用毛蕊花糖苷 50 mg，以及服用安慰劑的控制組。以血小板凝集濁度測定法 (light transmittance aggregometry) 分析比較服藥前和服藥兩週後的血小管凝集參數 (platelet aggregation values, PA value)。結果顯示，毛蕊花糖苷 50 mg 組和安慰劑組沒有顯著差異，而毛蕊花糖苷 100 mg 組的 PA value 顯著降低，且試驗過程未發生嚴重不良反應，也沒有任一受試者中斷試驗。這表示長期服用毛蕊花糖苷 100 mg/day 可能有抗血小板凝集的效果，且安全性高、副作用低8。若能於第三期臨床試驗擴增受試者人數、延長試驗時間並分析受試者心血管疾病發生率，可更確切地探討長期服用毛蕊花糖苷 100 mg/day 是否有降低心血管風險的益處。
2010 年 Geng 等研究指出車前子的苯乙醇苷類化合物毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷、大車前苷、車前草苷 D 於體外試驗有抑制血管張力素轉換酶的作用2。2019 年 Tong 等發現口服給予自發性高血壓大鼠 (spontaneously hypertensive rat, SHR) 車前子萃取物 400 mg/kg/day 12週後，收縮壓、舒張壓和平均血壓顯著降低，同時尿蛋白 (urine total protein) 和血清尿素氮與肌酸肝比值 (the ratio of BUN to creatinine) 降低，血清 angiotensin II 與 angiotensin I 的比值也降低9。綜合上述相關研究，可見車前子對心血管的益處尚有許多未明的機制值得研究。
二、 車前子之神經保護作用
濟生腎氣丸為臨床常用方劑，其溫補腎陽的功效多用於化療引起的周邊神經病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)。臨床試驗 GONE (Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity evaluation) 為一個隨機雙盲的第二期臨床試驗，探討濟生腎氣丸 (含車前子 6.4%) 預防 oxaliplatin-induced neuropathy (OPN) 的臨床效益。受試者為安排進行 FOLFOX 療程的大腸直腸癌患者，在 FOLFOX 療程第一天開始口服安慰劑或濟生腎氣丸 7.5 g/day (2.5 g TID)，持續服用 26 週。神經炎的嚴重程度依據 NCI-CTCAE v3.0 評估量表來分級，試驗中每兩週評估一次直到第八個療程，接著每四週評估一次直到試驗結束。結果顯示，在第八個療程時，試驗藥物組和安慰劑組 CTCAE 2 級以上 OPN 發生率分別為 39 % 和 51 %，3 級以上分別為 7 % 和 13 %。這表示濟生腎氣丸可延緩 CTCAE 2 級以上 OPN 的發生10。
隔年 Tsugunobu Andoh 等以單次腹腔注射 paclitaxel (5 mg/kg) 誘導小鼠機械式異痛感 (mechanical allodynia) 模擬 OPN，此誘導方式會在第 4 天開始產生異痛感，第 14 天達到最大，到第21天幾乎消失。以觸覺測試實驗 (von Frey filaments) 評估異痛感程度，平均分數越高，異痛感越嚴重 (0 分：沒反應，1分：舉起後腳掌，2分：縮腳和舔後腳掌)。誘導後開始口服濟生腎氣丸 (0.1、0.3、1 g/kg/day)，至第 9 天開始異痛感分數顯著下降，但八味地黃丸和六味地黃丸無此作用11。濟生腎氣丸是八味地黃丸加車前子和牛膝，表示車前子或牛膝可能是濟生腎氣丸中抗異痛感的主要中藥。該研究團隊接著以同一實驗設計發現給予 paclitaxel-treated mice 車前子水提物 (0.3 g/kg/day) 至第5天開始異痛感分數顯著下降，而牛膝水提物無此效果7。
2019 年 Kazufumi Toume 等將上述小鼠模型結合管柱層析分離技術，探討車前子抗異痛感的化學成分為何。將車前子水提物去除多醣類成分後放在 Diaion HP-21 層析管柱柱頂，以 0、20、40、60、80、100 % 甲醇階段式梯度沖提後得六種沖提物，以 5 % 阿拉伯膠溶液溶解並口服給予 paclitaxel-treated mice (10 ml/kg/day)，結果只有給予 20 % 甲醇沖提物 (0.3 g/kg) 的小鼠組別異痛感分數顯著下降。再將此沖提物以 C18 中壓液相層析管 (octadecylsilyl medium-pressure liquid chromatography, ODS-MPLC) 分離出次沖提物 1A~1G 並給藥，其中只有次沖提物 1C (0.15 g/kg) 有此作用。次沖提物 1C 分離純化得四種成分：桃葉珊瑚苷、京尼平苷酸、pedicularis-lactone、iridolactone，而只有給予桃葉珊瑚苷 (0.1 和 0.3 g/kg/day) 的組別從第 8 天開始異痛感分數顯著下降12。
從 GONE 臨床試驗到 paclitaxel-induced allodynia 動物模型研究，可知車前子之化學成分桃葉珊瑚苷可能是濟生腎氣丸延緩 CIPN 的主要活性成分。CIPN 是化療過程中常見副作用之一，綜合上述相關研究，是否能將「利水不傷陰」的車前子或其有效成分桃葉珊瑚苷應用於 CIPN 之輔助治療，值得進一步臨床探討。
陸、 結論
「藥有個性之特長，方有合群之妙用。」每味中藥有各自的性味、歸經和功效，是方劑的基礎。車前子清熱利濕的特性應用於濟生腎氣丸、龍膽瀉肝湯，為周邊神經病變和高血壓的常用方劑。從現代藥理研究來看，車前子的桃葉珊瑚苷具有抗氧化、神經保護等作用；毛蕊花糖苷有利尿、降血壓、抗動脈粥狀硬化等作用，唯其各別成分含量多少，臨床應用文獻有限，若能有更多的研究，相信未來必能有所臨床應用發展。
The Research and Prospect of Plantago Seed
Yun-Shan Lin1, I-Huan Tsou2, Wei-Hsuan Tung1
1Traditional Chinese Medicine Pharmacy, Chang
Gung Memorial Hospital, Linkou
2Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Taoyuan
Abstract
Plantago seed has the effects of diuresis,
anti-diarrhea, expectorant, clearing heat and
improving eyesight. Modern studies have found
that various active ingredients of Plantago seed
such as verbascoside and aucubin, which have the
potential for clinical research and development
for cardiovascular diseases and neuropathy. This
article not only introduces Plantago seed, but
also hopes that it will be beneficial to the
development of Chinese medicine in the future.
參考資料：
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