預防顯影劑引起的急性腎損傷

吳書能、蔡憶萱、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

摘要

顯影劑引起的急性腎損傷（contrast- induced acute kidney injury；CI-AKI）定義為使用顯影劑48小時內血清肌酸酐（creatinine）升高≥ 0.3 mg/ dL（≥ 26.5µmol/ L）或基線值升高≥ 1.5倍或連續六個小時尿液量< 0.5 mL/ kg/小時。若難以判別顯影劑與急性腎損傷的因果關係，則稱為顯影劑相關的急性腎損傷（contrast- associated acute kidney injury；CA-AKI）。

最著名的風險評估量表是由Mehran等人所提出，基於8個變量去評估：充血性心力衰竭、低血壓、主動脈內氣球幫浦（intra-aortic balloon pump；IABP）、估算腎絲球過濾率（estimated glomerular filtration rate；eGFR）、年齡> 75歲、糖尿病、貧血和顯影劑使用量。其中最主要危險因素是eGFR。

根據現有證據，我們建議在eGFR< 60 ml/ min/ 1.73 m²的病人進行輸液補充，生理食鹽水類的等滲透壓溶液是首選方法。雖然N-acetylcysteine (NAC)缺乏足夠的證據可用於預防CI-AKI。然而它價格便宜且副作用少，可以考慮搭配靜脈輸液使用。本文將討論CI-AKI的病理生理學，風險評估和臨床預防方法。期望提供醫療團隊作為臨床治療的參考，以提升治療的安全性。

關鍵字： 顯影劑、contrast、急性腎損傷、AKI

壹、前言

過去顯影劑腎病變（contrast-induced nephropathy；CIN）泛指接受顯影劑靜脈注射後48小時內發生的腎臟損傷，並排除其他腎毒性因子的可能性。實際上要完全排除其他腎毒性因子可能是相對困難的，因此2015年美國放射學會（American College of Radiology；ACR）建議採用新的術語，顯影劑相關的急性腎損傷（contrast-associated acute kidney injury；CA-AKI）：給予顯影劑後發生的AKI，不一定是顯影劑直接引起，適用於無法完全排除其他AKI病因時。顯影劑引起的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury；CI-AKI）：為CA-AKI的子項目，指顯影劑和AKI的發展存在因果關係¹。

CI-AKI定義為使用顯影劑48小時內血清肌酸酐升高≥ 0.3 mg/dL（≥ 26.5µmol/ L）或基線值升高≥ 1.5倍或連續六個小時尿液量< 0.5 mL/kg/小時²。CI-AKI通常是可逆的，但發生時可能造成嚴重的併發症，會影響接受冠狀動脈血管攝影（coronary angiography；CAG）診斷或經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention；PCI）的預後。CI-AKI的發生率（incidence）差異很大，可能與研究對於AKI的定義、收案對象的危險因子、顯影劑的劑量或類型相關³。近幾年隨著預防策略的瞭解提高，CI-AKI的發生率呈下降趨勢²。本文將回顧CI-AKI的病理生理學、預測因子與風險評估方式、臨床預防方法，以提供臨床醫療人員治療的參考。

貳、CI-AKI的病理生理學^4、5

CI-AKI的機轉非常複雜，多數推論來自體外與動物研究。

一、對腎小管細胞的直接細胞毒性損害：所有顯影劑（特別是高滲透壓的顯影劑），在體外研究都對腎小管細胞具有細胞毒性。機制尚不清楚，可能與細胞凋亡、細胞增殖減少、粒線體損傷、膜蛋白重新分佈、DNA裂解有關。

二、血液動力學相關的缺氧：給予顯影劑後會短暫的血管舒張和腎血流供應增加，影響體內血管擴張劑（如：前列腺素和一氧化氮）的產生。內皮功能受損和血管收縮，導致體內血管舒張和血管收縮的生理調節失衡，造成細胞缺氧的惡性循環。

三、游離自由基（free radicals）引起的細胞損害：游離自由基被稱為活化氧（reactive oxygen species；ROS），參與細胞間信號的傳遞、控制腎小管的運輸。因血液動力學引起的細胞缺氧，而導致ROS病理性增加，損害細胞與血管內皮。

參、CI-AKI的預測因子與風險評估

根據2020年ACR與美國國家腎臟基金會（National Kidney Foundation；NKF）共同發布的聲明中指出，CA-AKI的發生與病人自身風險相關，而CI-AKI的研究顯示主要的危險因子為估算腎絲球過濾率（estimated glomerular filtration rate；eGFR）¹。

然而臨床情境需要考量整體風險，主要包括病人的原有特徵（年齡、共病、腎功能等）、此時的臨床情境（併用腎毒性風險的藥品、休克狀態、低血容積等）、程序相關（顯影劑的劑量和類型、主動脈反搏裝置的使用等）⁴。表一為根據Mehran等人提出的預測模式，在判別較高與較低風險的病人是可使用的工具。然而其變量計數為透過PCI病人的回顧性研究所開發，限制了臨床上的應用6。但在臨床風險族群的術前與術後介入，仍有其參考價值。

表一 顯影劑引起腎損傷的風險預測因子⁶

肆、預防CI-AKI的方法

CI-AKI的主要的危險因子為eGFR，使用文獻回顧與臨床治療準則逐一論述預防手法、相關原理。

一、增加輸液（volume expansion）

體液減少（可能因充血性心衰竭、體液流失等）、利尿劑的使用會導致腎前灌流量減少，增加顯影劑的缺血性損傷。因此維持體液體積是減少CI-AKI的重要事項，而輸液是最廣泛，最簡單，也最經濟的預防策略。臨床實踐時需考慮若病人有充血性心臟衰竭，限制靜脈輸液使用，則需考慮其他方式⁷。

二、N-acetylcysteine

N-acetylcysteine（NAC）具有抗氧化、血管舒張效果，過去使用於降低CI-AKI的發生率。過去NAC的臨床證據多為小型試驗，研究間有明顯的異質性、效益相對不明確⁴。

2018年大型的Prevention of Serious Adverse Events Following Angiography（PRESERVE）研究，收納高風險的病人（eGFR: 15~< 45 ml/ min/ 1.73m²或eGFR: 45~< 60 ml/ min/ 1.73m²的糖尿病人）。在血管攝影前後各給予1200 mg的NAC或安慰劑，主要終點為死亡、透析、血清肌酸酐升高≥ 1.5倍。研究結果顯示勝算比（odds ratio：OR）=1.02，95%信賴區間0.78 ~1.33，P=0.88。NAC在高風險的病人，未顯示比安慰劑有效預防CI-AKI的發生率，因而不推薦作為預防藥物⁸。然而「2020年台灣急性腎損傷處置共識」中提到由於NAC價格便宜、副作用少，雖然預防效果有限，仍可考慮用於高風險族群搭配靜脈輸液來預防CI-AKI的發生⁹。

三、碳酸氫鹽（Bicarbonate）

過去討論使用碳酸氫鹽對尿液的鹼化作用，以減少游離氧自由基的形成⁴。PRESERVE研究，1.26% NaHCO₃ (150 mmol/ L)與0.9% NaCl (154 mmol/ L)對預防CI-AKI的效果。研究結果顯示OR=0.93，95%信賴區間0.72~1.22，P=0.62，未顯示有預防的效果⁸。

四、Statins

Statins具有抗發炎作用、減少細胞凋亡的能力，在體外試驗對CI-AKI有保護的效果⁴。2016年的統合分析（meta-analysis）收納19個隨機分派實驗，結果顯示在血管攝影前使用statins可有效預防CI-AKI，相對風險（relative risk；RR）=0.52，95%信賴區間0.40~0.67。然而其中有三個收納eGFR <30 ml/ min/ 1.73m² 的研究，未降低風險（RR=0.54，95%信賴區間0.21~1.42）¹⁰。

五、停用腎毒性風險的藥品以降低風險

Metformin是廣泛使用的口服降血糖藥，本身無腎毒性，90％通過腎臟清除。在腎功能不全的病人會累積，增加乳酸中毒的風險，目前在eGFR <30 ml/ min/ 1.73m² 的病人禁用⁴。Metformin不會增加CI-AKI的風險，但使用metformin的病人若發生CI-AKI，則乳酸中毒的風險會增加。目前美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）建議在eGFR 30~<59 ml/ min/ 1.73m²的病人使用顯影劑前48小時停用metformin，檢查後48小時重新評估eGFR再啟用¹。

Renin angiotensin system inhibitors包括ACEI（angiotensin-converting enzyme inhibitor）及ARB（angiotensin receptor blocker）可減少游離氧自由基產生並增加一氧化氮（nitric oxide）濃度。一氧化氮是血管擴張劑，與顯影劑引起的血管收縮作用相反，可能可以防止顯影劑對腎小管的損傷¹。Rim等人在韓國進行大型的回顧性研究，探討ACEI、ARB對CI-AKI的影響。研究結果顯示OR=1.43，95%信賴區間1.06~1.94，P=0.02，可能會增加CI-AKI的風險¹¹。建議有風險的病人術前24小時停藥，術後3天再重新開始給藥¹。

Non-steroid anti-inflammatory drugs（NSAID_S）具有潛在的腎毒性，前列腺素在腎小球可調節血管舒張，而NSAIDS抑制前列腺素導致腎臟灌流減少。在術前24-48小時建議停用NSAIDS，以預防CI-AKI的發生³。

伍、臨床建議

2018歐洲心臟學會（European Society of Cardiology；ESC）建議所有接受CAG者皆須進行水份補充。中度或重度腎功能不全（stage 3b/4：eGFR 15~<44 ml/ min/ 1.73m²）的病人在術前12小時、術後24小時以1 ml/ kg/ hr（若是ejection fraction≤ 35%，則以0.5 ml/ kg/ hr）的等滲壓鹽溶液進行補充；在未使用statins的病人，可考慮使用高劑量的statins（rosuvastatin 40/ 20 mg 或atorvastatin 80 mg）作為預防藥物¹²。

2020 ACR與NKF發布的聲明，建議在eGFR< 30 ml/ min/ 1.73m²且未透析的病人應採取預防措施。首選為使用等滲壓鹽溶液擴張體液，典型方案為顯影劑給藥前1小時開始持續3~12小時，劑量可選擇前後500 ml或考量體重以1-3 ml/ kg/ hr給予¹。NAC未顯示比安慰劑有效，不建議做為預防用藥。eGFR< 30 ml/ min/ 1.73m²建議停用不必要的腎毒性藥品（NSAID_S、利尿劑、胺基糖苷類抗生素aminoglycosides、amphotericin、zoledronate、methotrexate），以降低CI-AKI發生風險¹。

2020年台灣急性腎損傷處置共識，在eGFR< 60 ml/ min/ 1.73m²的病人注射顯影劑前，以靜脈輸液補充等張生理食鹽水或碳酸氫鈉溶液。口服NAC價格便宜、副作用少，雖然預防效果有限，仍可考慮搭配靜脈輸液來預防CI-AKI⁹。

陸、結論

腎功能eGFR是影響CI-AKI發生的主要的危險因子，多數的CI-AKI是可逆的，但對於腎功能低下的病人發生率高，可能造成長期的影響。統整臨床建議準則：eGFR< 60 ml/ min/ 1.73m²的病人在使用顯影劑前以靜脈輸液補充等張生理食鹽水或碳酸氫鈉溶液。目前口服NAC雖然預防效果有限，但因價格便宜、副作用少，仍可考慮與靜脈輸液搭配使用⁹。eGFR< 30 ml/ min/ 1.73m²的病人並建議停用不必要的腎毒性藥品，以降低風險¹。預防勝於治療，在高風險的病人密切評估與適時預防，以提升臨床治療的安全性。

Prevent Contrast-Induced Acute Kidney Injury

Shu Neng Wu, Yi-Hsuan Tsai, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University

Abstract

Contrast- induced acute kidney injury (CI-AKI) is currently defined as: an increase in serum creatinine ≥0.3 mg/dL (≥26.5 μmol/L) within 48 hours, or ≥1.5 times the baseline value, or urine output <0.5 mL/kg/hour for over six consecutive hours. If it is difficult to distinguish the causal relationship between the contrast and AKI, it is called contrast-associated AKI (CA-AKI).

The best known risk score is that proposed by Mehran et al. based on the detection of 8 variables: congestive heart failure, hypotension, intra-aortic balloon pump, estimated glomerular filtration rate (eGFR), age >75 years, diabetes, anaemia and contrast volume. The primary risk factor is eGFR.

On the basis of evidence available, we recommend that eGFR< 60 ml/ min/ 1.73m2 patients are treated with volume expansion. When prophylaxis is indicated, isotonic volume expansion is the preferred method. Although N-acetylcysteine (NAC) absence of enough evidence available for CI-AKI prevention. However, it is inexpensive and rare side effect, its use could be considered with volume expansion for prevention. This article will discuss the physiopathology of CI-AKI, risk scores and prevent measures. To be able provide medical health team, and enhance the safety.

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