晚期乳癌治療藥物介紹－CDK4/6抑制劑

劉敏俐¹、許永佳¹、呂秉家¹、項怡平^2
1義大癌治療醫院藥劑科、²義大醫院藥劑部

摘要

Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制劑合併內分泌療法在HR(+)/HER2(-)的晚期乳癌患者相較單純內分泌療法(ET)有較佳的預後 (無疾病惡化存活期，PFS)。目前，台灣食品藥物管理署(TFDA)核准的CDK4/6抑制劑有三種：palbociclib, ribociclib和abemaciclib。根據試驗顯示，這三種CDK4/6抑制劑發生副作用的比率> 70%，特別是palbociclib, ribociclib易發生嗜中性白血球低下，而abemaciclib最常發生腸胃道副作用，其他常見非血液副作用還包含ribociclib的肝毒性和造成QT間期延長。另CDK4/6抑制劑為CYP3A酵素代謝，許多藥品會與CDK4/6抑制劑產生交互作用，特別是強效CYP3A抑制劑會增強CDK4/6抑制劑的毒性。本文主要探討如何監測副作用、交互作用、處置不良反應和調整劑量以及停藥時機。

關鍵字： CDK4/6抑制劑，cyclin-dependent kinase inhibitor，乳癌

壹、 前言

根據2019年國民健康署統計，乳癌為台灣婦女發生率第一名，每10萬名婦女，約188-194人發生乳癌，每年超過2000人死於乳癌¹。隨著標靶藥物的問世，可改善患者的存活率與生活品質。

乳癌的治療策略依據生物亞型分成三類：1. 雌激素受體(ER)陽性(+)、黃體素受體(PR)陽性(+) 2. 人類表皮生長因子受體(HER2)陽性(+)，伴隨ER陽性(+)或ER陰性(-) 3. 三陰性：ER(-)、HER2(-)、PR(-)。對於晚期HR(+)/HER2(-)乳癌可單獨使用內分泌療法或併用標靶藥物 (如：PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、CDK抑制劑)。針對HR(+)/HER2(-)的乳癌患者，近幾十年的一些前瞻性、隨機臨床試驗已證實增加這些標靶藥物比單獨使用內分泌療法的效果好，而CDK4/6抑制劑通常為首選²。

貳、CDK4/6抑制劑的介紹

一、 CDK 4/6抑制劑的機轉

CDK4/6抑制劑可阻止Rb (Retinoblastoma protein, 視網膜母細胞瘤蛋白) 磷酸化，而調控細胞週期 G1到S期的進行，使癌細胞不會進行週期而凋亡。乳癌細胞中常存在cyclin D1 過度表現，造成CDK4/6的活性增加，因此選擇性抑制CDK4/6的活性，可使細胞週期停滯在G1期，進而阻止乳癌細胞增生³。

二、 CDK4/6抑制劑用於晚期或轉移性ER(+)乳癌的適應症

2015與2017年，美國FDA根據PALOMA-1⁴和MONALEESA-2試驗⁵，分別核准palbociclib和ribociclib 用於乳癌，其適應症為合併NSAI (非固醇類的芳香環酶抑制劑) 的初始治療，或併用fulvestrant，曾使用內分泌療法但疾病惡化的HR(+)/HER2(-)停經後乳癌婦女。2017年，根據MONARCH-1與MONARCH-2試驗⁶，美國FDA又核准abemaciclib單獨用於之前化學治療與內分泌療法後發生疾病惡化的晚期和轉移性乳癌患者的後線用藥。另外，也可合併NSAI作為初始治療，或併用fulvestrant，用於曾受過內分泌療法及化學治療又發生疾病惡化的ER(+)/HER2(-)晚期和轉移性乳癌。

三、CDK4/6 抑制劑健保規範

目前CDK4/6抑制劑只有palbociclib和ribociclib通過健保給付，且須事前審查。限用於與芳香環酶抑制劑併用，做為停經後乳癌婦女發生遠端轉移後之第一線全身性藥物治療， 須符合以下條件：1. ER或PR >30%, 2. HER2 (-), 3.經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀 (visceral crisis)。使用限制：1. ribociclib每日最多處方3粒，2. palbociclib每日最多處方1粒，3. 本類藥品僅得擇一使用，唯有在耐受不良時方可轉換使用，使用總療程合併計算，以每人給付24個月為上限，4. 若先前使用everolimus無效後，不得再申請本類藥品。

(一) Palbociclib療效(表一)¹⁰與使用注意事項

表一 CDK4/6抑制劑重要臨床試驗 (phase III) 的療效比較¹⁰

Palbociclib是第一個被FDA核准用於乳癌的CDK4/6抑制劑，其抑制CDK4的活性大於CDK6 ( IC₅₀：11 nM vs. 15 nM) ³。根據文獻，palbociclib與tamoxifen併用，對於ER(+)的乳癌患者有協同作用⁷。PALOMA-1試驗針對ER(+)/HER2(-)的轉移性乳癌患者，與單用letrozole相比，palbociclib合併letrozole的組別，無惡化存活時間 (progression free survival, PFS)分別為10.2個月與20.2個月⁴。根據PALOMA-3試驗，收納對象更涵蓋停經前婦女，與fulvestrant單獨使用相比，palbociclib合併fulvestrant治療，其PFS分別為3.8個月與9.2個月(HR 0.42; p<0.001)⁸。併用療程以28天為一個週期，125 mg每日一次，連續治療21天後停止7天，與fulvestrant併用時，fulvestrant的建議劑量為第1、15、29天肌肉注射500mg，之後每月注射一次。空腹會降低palbociclib的吸收率，為避免吸收率的變異性，建議與食物併服，且須整顆吞服，勿咬碎或打開膠囊。不須依腎功能調整；重度肝功能不全（Child-Pugh C）調整為75 mg每日一次。

(二) Ribociclib療效 (表一)¹⁰與使用注意事項

其抑制CDK4的活性大於CDK6(IC₅₀：10 nM vs. 40 nM)³。根據MONALEESA-2試驗，與單獨使用letrozole相比，合併ribociclib的組別，其PFS分別為16.0個月與25.3個月( 95% CI 23.0-30.3)。而MONALEESA-7試驗¹²也證實ribociclib與tamoxifen或NSAI合併內分泌療法 (ET, goserelin) 於停經前HR(+)/HER2 (-) 乳癌婦女與單獨使用ET相比，其PFS分別為23.8個月和13.0個月。療程以28天為一個週期，600 mg每日一次，連續治療21天後停止7天。與fulvestrant併用時，fulvestrant的建議劑量為第1、15、29天肌肉注射500mg，之後每月注射一次。治療停經前/正在停經之女性，應以促黃體激素釋放激素 (LHRH) 致效劑進行治療，goserelin在28天療程的第一天以皮下注射方式給予。Ribociclib可於空腹或飯後使用，須整顆吞服，不可咀嚼、壓碎。輕度或中度腎功能不全 (eGFR >30 mL / min / 1.73 m²)：無須調整劑量，重度腎功能不全 (eGFR 15至< 30 mL / min / 1.73 m²)：初始劑量200 mg每日一次；重度肝功能不全（Child-Pugh C）調整為400 mg每日一次。

(三) Abemaciclib療效(表一)10與使用注意事項

Abemaciclib為三者中抑制CDK4/6活性最強的抑制劑 (IC₅₀：2 nM vs. 10 nM)。其結構可穿透血腦障壁³。MONARCH-3試驗，abemaciclib併用ET的組別，與單獨使用ET組相比，其PFS與ORR (objective response rate, 客觀緩解率)皆較佳 (HR, 0.54; 95% CI, 0.41-0.72, p=0.000021)。復發的乳癌患者，合併使用fulvestrant也較單獨使用fulvestrant療效佳，其PFS分別為16.4個月和9.3個月。與palbociclib和ribociclib不同之處，FDA核准abemaciclib可單獨使用於HR(+)/HER2(-)的轉移性乳癌患者，且先前受過內分泌療法與化學治療的患者。療程併用fulvestrant或AI的劑量為150 mg 每日二次，單獨使用劑量為200 mg，每日二次，可隨餐或空腹使用。不須依腎功能調整；重度肝功能不全（Child-Pugh C）頻次改每日一次。

參、CDK4/6抑制劑常見的副作用（表二）¹⁴

表二 CDK4/6常見的副作用¹⁴

一 、血液學副作用

因骨髓抑制的影響，CDK4/6抑制劑常見的副作用為嗜中性白血球低下與白血球低下，在phase III的臨床試驗中，甚至3/4級的副作用也常見。palbociclib與NSAI併用常見的副作用為嗜中性白血球低下 (81%)， 疲倦、噁心和脫髮也常發生，發生率皆>30%。因abemaciclib對CDK4有較好的選擇性，故相較palbociclib與ribociclib會有較少的血液學副作用。與化療副作用不同的是，CDK4/6抑制劑引起的嗜中性白血球低下，可透過CDK4/6抑制劑的減量或停用後，使造血細胞的分化再回復¹⁴。在PALOMA-3試驗中，palbociclib與fulvestrant發生grade 3/4的嗜中性白血球低下約在7天內緩解， CDK4/6抑制劑發生白血球低下很常見，但少有白血球過低合併發燒(febrile neutropenia)¹⁴。

二、其他副作用

根據MONALEESA-7試驗，除了血液學方面副作用，ribociclib也可能發生AST/ALT上升(不分等級發生率約33-37 %)或QT間期延長的情形。根據MONALEESA-2、MONALEESA-7及MONALEESA-3，1054位病人中，有59人(6%)的QT間期比基期值延長60 ms，大部分發生在使用後4週內，目前無多型性心室心律不整通報個案。與其他兩種抑制劑不同，abemaciclib主要副作用為疲倦和腸胃道副作用，根據MONARCH-1試驗，腹瀉(發生率：90.2 %; grade 3=19.7%)多發生在早期，平均中位時間約7天，使用止瀉劑可緩解。而其他罕見的嚴重不良反應還有肺栓塞和深層靜脈血栓，在PALOMA-3、MONALEESA-2、MONARCH-3試驗皆有肺栓塞的案例。

肆、CDK4/6抑制劑副作用的處置

一、 血液學副作用的處置(表三)¹⁰

表三 CDK4/6抑制劑發生血液毒性副作用的處置¹⁰

開始使用CDK4/6抑制劑治療前、各週期開始時、最初2個週期的第15天與臨床有必要監測時，之後的2個月每月一次，皆應監測全血球計數(CBC)。當發生第1/2級絕對嗜中性白血球數低下(ANC 1000/mm³-LLN)，不須調整劑量，可持續使用，除非有感染發生再停藥。第3級嗜中性白血球數低下(ANC 500- < 1000/mm³)，注意是否伴隨發燒或感染症狀，如無發燒(發燒定義：≥38.5℃)，週期的第一天：暫停CDK4/6抑制劑，一週內密切監測直到降至第2級嗜中性白血球數低下(≥1000/mm³)再回復原劑量使用；若發生在前2個週期的第14天，可持續CDK4/6抑制劑完整劑量直至完成療程，第21天再次監測CBC；若病人第3級嗜中性白血球數低下回復時間超過一星期或之後的療程再次發生第3級嗜中性白血球數低下，之後可考慮降低劑量。若有伴隨發生的白血球低下症或第4級嗜中性白血球數低下 (<500 mm³)，須立即停用直至第2級 (≥1000/mm³)，回復使用須根據調整後的劑量(表四)。

二、腸胃道副作用的處置

噁心、嘔吐也是CDK4/6抑制劑常見的副作用(發生率>30%)，其治療方式可給予止吐劑如metoclopramide, prochlorperazine, haloperidol或5-HT3拮抗劑，須注意止吐劑與ribociclib可能會增加QT間期延長的風險¹⁴。腹瀉則是 abemaciclib最常見的副作用，在MONARCH-3、MONARCH-2試驗中，約>80%受試者發生不分等級的腹瀉，而發生3/4級腹瀉，併用NSAI的病人佔9%，併用fulvestrant的病人佔13%。在MONARCH-2中，發生腹瀉的時間中位數為6天，第2/3級腹瀉持續時間中位數分別為9天和6天。一旦發生稀便徵兆，應開始給予loperamide治療並增加口服液劑補充，第1 級無需調整劑量，第2級須暫停使用，直到緩解至第1級，第3/4級須暫停用藥至≤第1級，並依調整劑量給藥(表四)。

表四 CDK4/6抑制劑發生副作用的劑量調整

三、肝指數異常的處置

Ribociclib與肝臟毒性相關，會造成AST/ALT上升。使用前應先測肝功能，起始二個周期時，每二週需追蹤肝功能，之後每個周期結束後監測一次。第1級肝功能異常 (>ULN-3X ULN, Upper limited normal)無需調整劑量；第2級(> 3-5 X ULN)，待回復第1級，可恢復原劑量使用。若持續發生，可調整劑量繼續使用(表四)；第3級(>5-20 X ULN)，須暫停使用直到回復第1級，並依調整劑量使用。若第3/4級持續發生，應立即停用ribociclib。

伍、CDK4/6抑制劑交互作用(表五)

表五 CDK4/6抑制劑與其它藥物交互作用

CDK4/6抑制劑是透過CYP3A酵素與sulfotransferase (SULT) 2A1酵素首渡代謝。因此與CYP3A酵素有關的藥物或食物皆會影響¹⁰。

一、強效CYP3A誘導劑

若與強效CYP3A誘導劑併用 (如rifampin, phenytoin, carbamazepine等)，會降低palbociclib、ribociclib 、abemaciclib的暴露量分別達85 %， 89 %和70 %。因此CDK4/6抑制劑應避免併用CYP3A誘導劑。

二、強效CYP3A抑制劑

若需與強效CYP3A抑制劑併用(如clarithromycin, ketoconazole等)，必須將palbociclib的劑量降低至75 mg/天；ribociclib降低至400 mg/天；abemaciclib降低至100 mg，一天二次，若持續發生不良反應，則須降低至50 mg，一天二次。一旦停用強效CYP3A抑制劑，須等3-5個半衰期後再恢復原劑量使用。

三、對CYP3A受質敏感的藥物

若需與強效CYP3A受質敏感，且安全指數較低的藥物併用，因CDK4/6抑制劑可能會增加此類藥物的血中暴露濃度，且為時間依賴型，因此需降低此類的藥物劑量。

四、其它

除表五藥物外，CDK4/6抑制劑不建議與葡萄柚汁併服。另外，ribociclib不建議與tamoxifen併用，在MONALEESA-7試驗中，以ribociclib併用NSAI治療的245位病人中有7% (18位)發生QT間期延長的情形¹²。

陸、總結

CDK4/6抑制劑常見的副作用為嗜中性白血球低下，特別是palbociclib與ribociclib，而abemaciclib最常見的副作用為腹瀉。臨床使用前中後須密切監測實驗室數值，特別是全血球計數(CBC)。也需注意與其他CYP3A酵素代謝的藥物交互作用，以避免發生毒性，產生嚴重不良反應或療效不佳。藥師也需熟知發生副作用或產生毒性的劑量調整，多重把關病人的用藥安全。

Pharmacotherapy of advanced breast cancer- CDK 4/6 inhibitor

Min-Li Liu¹, Bing-Jia Lyu¹, Yung-Chia Hsu¹, Yi-Ping Hsiang^2
1Department of Pharmacy, E-Da Cancer Hospital
²Department of Pharmacy, E-Da Hospital

Abstract

Patients with HR(+)/ HER2(-) advanced breast cancer treated with combination of cyclin-dependent kinase (CDK4/6) inhibitors plus endocrine therapies have a better prognosis than those treated with endocrine therapy alone. Currently, three CDK4/6 inhibitors namely palbociclib , ribociclib and abemaciclib, have been approved by the Taiwan Food and Drug Administration (TFDA). According to previous trials reported, the incidence of adverse reactions associated with these three CDK4/6 inhibitors is more than 70%. The most common adverse effect associated with palbociclib and ribociclib is neutropenia, whereas gastrointestinal side effects are more common with abemaciclib. Other common nonhematologic adverse events are hepatotoxicity and QT interval prolongation in ribociclib. In addition, CDK4/6 inhibitors undergo CYP3A-mediated hepatic metabolism and thus many drugs, especially strong CYP3A inhibitors, can interact with CDK4/6 inhibitors and enhance the toxicity of CDK4/6 inhibitors. We aim to discuss the following issues, including monitoring of side effects, drug interactions, the treatments management of adverse reactions, dose modifications and discontinuation.

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