鋰鹽引起白血球增多症之案例報告

葉菁芳、鄭淑文
衛生福利部桃園療養院藥劑科

摘要

鋰鹽(lithium)是用在急性躁症(acute mania)和雙相情感障礙(bipolar disorder)的主要藥物之一，可以有效預防及降低疾病復發，但由於血中治療濃度範圍狹窄，因此需要定期監測血中濃度以避免鋰鹽中毒。過去文獻指出，在治療濃度下，也有一些相關的副作用及生理功能需要追蹤。其中，鋰鹽引起白血球增多症(leukocytosis)已有許多文獻記載，通常是輕度的白血球增多，可能是暫時性或持續性的表現，通常無特殊臨床表徵。此案例雖表示在使用鋰鹽沒有不適症狀，但在白血球持續增加的狀況下予以停藥，而白血球數量也在十天下降至正常數值，目前於門診穩定追蹤中。本文藉由此案例提醒醫療人員，鋰鹽引起的白血球增多症雖無相關資料顯示有立即性危險，但仍需持續追蹤。

關鍵字： 白血球增多症、鋰鹽、雙相情感障礙、leukocytosis、lithium、bipolar disorder

壹、 前言

鋰鹽礦水(Lithia water)在1800年代後期首次用於治療躁症和痛風(gout)，而隨著鋰鹽錠劑的發展，藥物中鋰濃度的提升，使得震顫(tremors)和虛弱(weakness)等副作用相繼被發現進而限制其臨床應用¹。直到鋰鹽藥物血中濃度監測(TDM，therapeutic drug monitoring)的建立，1970 年代，碳酸鋰(lithium carbonate)在美國開始被批准用於治療急性躁症和雙相情感障礙。

監測鋰鹽濃度以抽取波谷(trough)濃度為標準，須在劑量調整5天後達穩定濃度(steady state)的情況下，於前次劑量給予後8~12小時進行監測。有研究指出，在相同劑量下，每天一次給藥的12小時血清濃度，會比分成每天兩次給藥的12小時血清濃度增加10%至26%²。鋰鹽建議的治療濃度在0.6~1.2mmol/L，倘若血中濃度超過1.5 mmol/L，極可能發生中毒情形，會出現明顯的震顫、噁心(nausea)、腹瀉(diarrhea)、視力模糊(blurred vision)、暈眩(vertigo)、意識混亂(confusion)、深層肌腱反射(deep tendon reflexes)減弱。超過 2.5 mmol/L，中毒症狀可能會進展為嚴重的神經系統併發症(neurological complications)，癲癇(seizures)發作、昏迷(coma)、心律不整(cardiac dysrhythmia)和永久性神經系統損害(permanent neurological impairment)。濃度超過 3.5 mmol/L 時可能會致死(lethal)。

在治療濃度下常見副作用如手部輕微顫抖、口乾(xerostomia)、噁心、尿量增多、胃炎(gastritis)、疲倦(fatigue)、暈眩、肌肉無力(muscular weakness)、體重增加(weight gain)、白血球增多症等，也會有青春痘(acne)，但通常不嚴重。長期服用下也可能出現甲狀腺機能低下(hypothyroidism)。較嚴重可能會有視力模糊、心律不整、尿崩症(diabetes insipidus)、血管性血腫(angioedema)及腎臟毒性(nephrotoxicity)等。因此，除了鋰鹽的血中濃度外，也必須定期監測腎功能(包括血清尿素氮和血清肌酸酐)、血中電解質及鈣、甲狀腺功能、ECG (Electrocardiography)、CBC (complete blood count)。此外，如腹瀉、嘔吐、液體攝取過少等情形，或是使用利尿劑、ACEI (angiotensin converting enzym inhibitor)、NSAIDs (nonsteroidal antiinflammatory drugs)會增加鋰鹽中毒風險，需另外留意³。

貳、 病例討論

本報告案例為疑似使用lithium造成白血球上升的案例。該案例為45歲男性病患，過去數月在他院門診治療，本身為第一型雙相情緒障礙症(bipolar Ⅰ disorder)，當時用藥為lithium 300mg QDHS、agomelatine 25mg HS，自述服藥順從性良好，但於109/06/16至本院急診就醫，因近日家庭因素導致鬱症復發就醫，同時發現白血球數量高。個案生命徵象穩定，無發燒，否認任何呼吸道、消化道、泌尿道症狀，另外實驗數值C反應蛋白(C-Reactive Protein, CRP)、尿液檢查、胸部X光均無異常發現。入院後因情緒不穩，於109/06/17加上quetiapine、clonazepam與flurazepam用藥。個案於109/06/19再次就醫時發現白血球持續升高，因此立即停用lithium，其他藥物沿用，並與個案討論後於109/06/20將個案轉至綜合醫院住院治療與觀察，之後觀察到隨著lithium血中濃度下降，白血球數值也恢復正常。出院後門診追蹤還是有因家庭因素而情緒不穩狀況發生，但已無白血球數值異常現象。參考文獻，並以不良反應消失和服藥時序來判斷，懷疑為lithium造成個案白血球升高之情形發生(表一~三)。Naranjo scale評估不良反應與藥物相關性為5分，屬於極有可能(probable)(表四)，於會議討論後決議向衛福部食藥署全國藥物不良反應通報中心作通報。

表一 服用藥物

表二 血液檢測數值

表三 尿液檢測數值

表四 不良反應與藥物相關性之評估(Naranjo Algorithm )

參、 文獻回顧與討論

一、 白血球增多症

白血球增多症的定義為白血球數量大於 11×10³/μL，是臨床上常見的症狀，最常見的原因是感染(infections)或發炎(inflammatory processes)，另外有少見但較嚴重的原因包括原發性骨髓疾病(primary bone marrow disorders)⁴。而身體對感染或炎症導致的白血球數量增加，主要是多形核白細胞(polymorphonuclear leukocytes)。若白血球數量極高或同時存在紅血球(red blood cell)或血小板(platelet)數量異常，則應懷疑原發性骨髓疾病。尤其有體重減輕(weight loss)、出血(bleeding)或瘀傷(bruising)、肝，脾或淋巴結腫大(liver, spleen or lymph node enlargement)以及免疫抑制(immunosuppression)的現象，更要懷疑是否為骨髓疾病。最常見的骨髓疾病可分為急性白血病(acute leukemias)、慢性白血病(chronic leukemias)和骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders)。

除此之外，身體或情緒上的壓力也會短暫的引起白血球增多症，如過度勞累(overexertion)、癲癇發作、焦慮(anxiety)、麻醉(anesthesia)和腎上腺素給藥，以上原因移除後數小時就會恢復正常。其他原因包括脾切除(splenectomy)、溶血性貧血(hemolytic anemia)、惡性腫瘤(malignancy)以及藥物，常見的藥物如皮質類固醇(corticosteroids)、鋰鹽和β作用劑(β-agonists)⁴。

鋰鹽導致的白血球增多症通常是輕度白血球增多症(白血球數量介於10-20×10³/μL)且伴隨明顯的中性粒細胞增多(neutrophilia)和淋巴細胞減少(lymphopenia)^5-7。此現象與血中鋰鹽濃度無正向相關，而與個體的特異性有關，且在停藥後是可逆的⁶。鋰鹽造成的白血球增多症還發現，不管使用鋰鹽時間的長或短，血液中皮質類固醇都有增加的現象⁵。

依Murphy⁸等人所作28人研究，急性躁症患者在服用鋰鹽的前兩到四周內表現出最明顯的變化，並維持白血球數量10-14×10³/μL，其中11位患者，白血球數量在整個治療過程中持續升高。而停藥後一週恢復至服用鋰鹽前水平。

二、 鋰鹽機轉與應用

臨床上，用鋰鹽治療的患者會出現白血球增多症和淋巴細胞減少。鋰鹽治療始於獸醫開始用鋰鹽治療於化療和放療後白血球減少的動物，發現鋰鹽可以更快地恢復白血球和免疫功能。藉由鋰鹽的這些副作用，讓人們對其作用機轉有更多的了解⁹。

Jope提出鋰鹽用於雙向情緒障礙症的機轉經由三方面。首先，鋰鹽通過調節興奮性和抑制性系統調節神經遞質，從而降低興奮性谷氨酸(glutamate)活性；其次，調節影響細胞骨架的信號系統，包括GSK3β、依賴cAMP的激酶(cAMP-dependent kinase)和蛋白激酶C (protein kinase C)，它們有助於神經可塑性，情緒恢復和穩定；再來是影響調節第二信使、轉錄因子和基因表達的信號¹⁰。

鋰鹽通過刺激多能幹細胞(pluripotent stem cells)並促進細胞形成向粒細胞(granulocyte)而非淋巴細胞的分化，導致白血球增多和淋巴細胞減少，而在抑制淋巴細胞生成的同時，同時增強單核球(monocytes)和淋巴細胞的免疫活性9。事實上，鋰鹽已有被用於治療粒細胞減少症(granulocytopenia)、化療引起的嗜中性白血球缺乏症(neutropenia)、再生不良性貧血(aplastic anemia)、放射線治療引起的嗜中性白血球缺乏症、自體免疫性嗜中性白血球缺乏症(autoimmune neutropenia)、嬰兒期嗜中性白血球缺乏症(childhood neutropenia)、clozapine引起的嗜中性白血球缺乏症等⁹。

此外，最近證據也顯示，通過抑制T抑制細胞，鋰鹽可以降低移植後移植物抗宿主反應的嚴重性。鋰鹽在治療免疫缺陷綜合症(如AIDS)中的潛在用途非常重要。體外實驗顯示，鋰可以讓AIDS患者產生更強的免疫反應¹¹。

近來也發現，GSK-3β對tau和其他澱粉樣蛋白(amyloid proteins)具有顯著作用，這些蛋白會導致阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)和其他神經退行性疾病，包括帕金森氏症(Parkinson's disease)和亨廷頓氏病(Huntington's disease)、酒精引起的神經元變性。最近的一項臨床試驗顯示，鋰也鹽可延緩肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS，俗稱漸凍人)的進展⁹。鋰鹽在作用範圍讓人驚豔，它在保護細胞的同時，還為打開了調控生長因子、細胞修復和再生的基因。

肆、 結論

鋰鹽從1970 年代開始被核准用於治療急性躁症和雙相情感障礙，且一直是此類疾病的重要藥物。在相關的副作用與毒性相繼被報導後，使用鋰鹽的注意事項也越來越完善。其中，鋰鹽導致的白血球增多症有幾項特點，輕度白血球增多症、伴隨明顯的中性粒細胞增多和淋巴細胞減少、與血中鋰鹽濃度無正向相關、可能是暫時性或持續性的表現、停藥後是可逆的。但在此案例白血球數量卻有逐漸升高的趨勢，藉此提醒相關醫療人員，在使用鋰鹽時，白血球數量有定期監控的需要。

Lithium Induced leukocytosis : A Case Report and Discussion

Ching-Fang Yeh, Shu-Wen Cheng
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Lithium is one of the main drugs used in acute mania and bipolar disorder. It can effectively prevent and reduce recurrence. However, due to the narrow range of blood therapeutic concentration, regular monitoring of blood concentration reduction is required to avoid the possibility of lithium poisoning. Previous papers indicate that even at therapeutic concentrations, there are some related side effects and physiological functions that need to paid attention to. Among them, the phenomenon of leukocytosis caused by lithium has been mentioned in many papers. It is usually a slight increase, which may be transient or persistent, and usually has no special clinical manifestations. This case indicate that there was no physical discomfort. However, the drug was terminated when the white blood cells continued to increase. The white blood cell count also dropped to a normal value within ten days. The patient is currently being followed up steadily in the clinic. This article uses this case to remind medical staff that although there is no relevant data showing the immediate danger of leukocytosis caused by lithium, it still needs to be paid attention to continuously.

參考資料：

1. Cade JF: Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Bull World Health Organ. 2000; 78: 518-20.

2. Mitchell PB: Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications. Br J Clin Pharmacol. 2000; 49: 303-12.

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9. Young W: Review of lithium effects on brain and blood. Cell Transplant 2009; 18: 951-75.

10. Jope RS: Lithium and GSK-3: one inhibitor, two inhibitory actions, multiple outcomes. Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 441-3.

11. Maddu N, Raghavendra PB: Review of lithium effects on immune cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 2015; 37: 111-25.

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