靜脈血栓栓塞之診斷與治療

邱春吉、劉淑貞
高雄長庚紀念醫院藥劑部

摘要

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）包含深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是一種常見且潛在致命的疾病。VTE的臨床症狀和徵象通常不具特異性。VTE的診斷可依一序列的步驟來判讀，包括首先評估檢測前機率（pretest probability），接著是D-dimer檢測和影像學診斷。當診斷為VTE時應立刻投予抗凝血劑起始治療，不同的抗凝血劑之選擇和治療的持續時間，可依臨床表現、VTE事件的病因、出血的風險、病人的偏好與價值觀等情況來考量。

關鍵字： 靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism）、深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis）、肺栓塞（pulmonary embolism）、D-dimer

壹、前言

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）包含深部靜脈栓塞（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是一種常見且潛在致命的疾病。第一次急性VTE的預測發生率每1000人年約為0.7至1.4，且最常見於大於55歲的病人¹，而約有30%PE病人死於診斷後的最初一年內¹。DVT的臨床症狀和徵象包含單側下肢疼痛、發紅、發熱、腫脹、水腫和壓痛等；PE的臨床症狀和徵象可能出現呼吸困難、胸痛、咳血、昏厥、心搏過速和低血壓等。VTE的臨床表現通常不具特異性，DVT可能與蜂窩組織炎、血腫、表淺性血栓靜脈炎和鬱血性心衰竭之症狀無法區分；PE的臨床表現類似於心肌梗塞、鬱血性心衰竭和其它疾病。然而VTE的診斷可依一序列的步驟來判讀，包括首先評估檢測前機率（pretest probability），接著是D-dimer檢測和影像學（imaging）確定診斷。當診斷為VTE時應立刻投予抗凝血劑起始治療，不同的抗凝血劑之選擇和治療的持續時間，可依臨床表現、VTE事件的病因、出血的風險和病人的偏好等情況來考量。

貳、主要診斷

DVT和PE不能只依臨床症狀和徵象來診斷，快速並正確的診斷可提供適當的治療以避免血栓擴散、栓塞形成、與疾病相關的死亡。整體來說，藉由pretest probability評估和D-dimer檢測可排除29%疑似DVT的病人和28%疑似PE的病人^2-3（圖一）⁴（表一）²（表二）⁵。其他的病人可以下肢靜脈壓迫超音波（compression ultrasonography , CUS ）或電腦斷層肺血管攝影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）做為VTE的確定診斷。

圖一　疑似DVT或PE病人的診斷流程⁴

表一　Wells DVT score臨床預測法則²

表二　PE的臨床預測法則⁵

一、臨床決策法則

為了增加臨床評估的客觀度，通常會先使用pretest probability做為診斷VTE的初步預測法則，其中以Wells score和Revised Geneva score評分法則最為廣用，此兩者是以DVT或PE的臨床症狀、徵象和危險因子等做為細項評估基準，當Wells score分數＞2則可能診斷為DVT（表一）²；Wells score分數≧5或Revised Geneva score分數≧6則可能診斷為PE（表二）⁵。

二、D-Dimer檢測

D-dimer是診斷VTE的一項敏感指標，當排除VTE時即可免除不必要的進階檢查。D-dimer值大於500 ng/mL時，則可能為PE。然而D-dimer值會隨著年齡而增加，老年人通常出現偽陽性的測試結果，因而降低了特異性。大於50歲的病人可藉由調整年紀後之D-dimer閾值（病人年紀乘以10 ng/mL）評估，以減少偽陽率。^3-5

三、PE之影像學檢查（CTPA）

CTPA準確性高且容易操作，被廣泛使用，在大部份的情況下可代替通氣/灌流掃瞄（ventilation/perfusion, V/Q scan）和肺動脈攝影（pulmonary angiography），做為肺栓塞的首選診斷工具^4,5。然而其含顯影劑，對於嚴重腎功能損傷的病人是禁忌，也會增加腎毒性與過敏反應風險。

四、下肢靜脈壓迫超音波檢查（CUS）

CUS可當做近端DVT的確診工具，也可做為疑似PE的診斷工具。雖然近端超音波檢查的特異性高但敏感性低，若其檢查結果為負，並不能排除PE，需做更進一步的檢查^4,5。

五、單光子電腦斷層通氣/灌流掃瞄（SPECT V/Q scan）

單光子電腦斷層通氣/灌流掃瞄（single photon emission computed tomography ventilation/perfusion scan, SPECT V/Q scan）在PE的診斷正確性類似於CTPA，然而其有效性和安全性仍待臨床常規使用的驗證^4,5。

參、主要治療

VTE的治療可分成三期，起始治療期（最初的5-10天），長期（急性治療後3-6個月），延長期（大於3-6個月）。給予抗凝血劑治療的好處包含預防血塊擴展、VTE復發、血行力學潰散和死亡，然而也可能引起出血風險，因此抗凝血劑的選擇與治療期限應小心權衡。VTE的起始治療流程（圖二）⁴。VTE事件分類為provoked（暫時性或持續性危險因子所誘發），unprovoked（缺乏任何可確認的危險因子）。因外科手術誘發VTE的病人，治療後復發的風險較低（1年後<1%和5年後<3%）；非由外科手術而是暫時性危險因子如固定不動、懷孕或正接受雌激素治療等誘發之VTE，有中度復發的風險（1年後5%和5年後15%）；與腫瘤相關的VTE具高度復發風險（每年15%）⁶。若病人發生初次unprovoked VTE，則有較高復發風險（1年後10%和5年後30%），除非出血風險高，否則應接受無限期抗凝血劑治療⁶。

圖二　VTE的起始治療流程（最初的5-10天）⁴

一、VTE的起始和長期治療

（一）非經腸道抗凝血劑（parenteral anticoagulants）

有關VTE的初期治療可經皮下投予低分子量肝素（low-molecular weight heparin, LMWH）或Xa因子抑制劑fondaparinux，亦或靜脈給予傳統肝素（unfractionated heparin, UFH）。然而LMWH和fondaparinux具較低引發大出血風險，也不需常規監測凝血參數，因此當做VTE的起始治療抗凝血劑優於UFH。UFH推薦用於嚴重腎功能受損（肌酸酐清除率≦30 ml/min）或嚴重肥胖的病人。

（二）口服抗凝血劑（oral anticoagulants）

DOACs (direct oral anticoagulants) 包括直接凝血酶抑制劑dabigatran和Xa因子抑制劑rivaroxaban、apixaban和edoxaban。2016 ACCP (American college of chest physicians)⁶指引推薦DOACs使用於VTE的治療，2017 ESC (European society of cardiology )⁷指引推薦DOACs使用於DVT的治療，2019 ESC⁵指引推薦DOACs使用於PE的治療。DOACs比vitamin K拮抗劑具有作用快速、藥物動力學可預測、藥物使用簡便、不需常規監測凝血參數以調整劑量等優點。有關VTE的治療，可用rivaroxaban或apixaban直接治療，或者先給予低分子量肝素起始治療至少5天再接續dabigatran或edoxaban持續治療。因為沒有DOACs之間的直接比較資料供參考，藥物的選擇可依不同的治療方案、病人特性和偏好來考量。Vitamin K拮抗劑仍然是嚴重腎功能受損病人的治療首選，DOACs一般避免使用於併用P-glycoprotein及強效cytochrome P450 3A4抑制劑（如ketoconazole、ritonavir）或誘發劑（如rifampicin）之病人。有關口服抗凝血劑使用於靜脈血栓栓塞之治療比較（表三）⁸。

表三　口服抗凝血劑於靜脈血栓栓塞之治療比較⁸

（三）血栓溶解劑治療（thrombolysis）

1. 深部靜脈栓塞（DVT）

目前的研究資料顯示，在DVT的治療上經導管血栓溶解劑治療（catheter-directed thrombolysis, CDT）比抗凝血劑單獨治療，並沒有顯現更好的結果包含VTE復發或死亡，反而可能增加大出血風險。因此CDT不建議常規使用於DVT的治療，目前僅推薦用於肢體受缺損威脅的急性DVT病人之起始治療⁶。

2. 肺栓塞（PE）

目前的研究資料顯示，在PE的治療上全身性血栓溶解劑治療比起對照組，在所有原因的死亡或右心室功能不良等方面並無呈現差異，反而可能增加顱內出血和非顱內大出血風險。因此全身性血栓溶解劑治療不建議使用於非高風險病人，2016 ACCP指引僅推薦適用於急性大面積或高風險如血液動力學不穩定的PE病人⁶，2019 ESC 指引建議不可常規當做低或中度風險PE病人的初級治療⁵。

（四）與腫瘤相關的VTE

腫瘤病人會增加VTE和出血併發症復發的風險，2016 ACCP 和2017 ESC 指引推薦長期每天給予皮下低分子量肝素治療，可當做是與腫瘤相關VTE的首選用藥^6,7。在Hokusal VTE Cancer trial 顯示Xa因子抑制劑edoxaban在綜合VTE復發或大出血的研究結果上不劣於低分子量肝素dalteparin⁹。在SELECT-D pilot trial顯示Xa因子抑制劑 rivaroxaban在綜合VTE復發或大出血的研究結果上類似於低分子量肝素dalteparin¹⁰。2018 ISTH ( The international society on thrombosis and hemostasis ) 指引推薦DOACs (edoxaban或rivaroxaban) 可用於治療低出血風險和沒有DOACs藥物交互作用之腫瘤相關VTE¹¹。

二、VTE的延長治療（Extended Treatment）

（一）不明原因（unprovoked）VTE

對於不明原因VTE病人除非高出血風險，否則應給予延長治療以長期預防VTE復發。HERDOO2 (Hyperpigmentation, Edema, Redness of either lower extremity；D-dimer：≧250 ug/L；Obesity：BMI ≧30 kg/m²；Older age：≧65 years ) 臨床決策法則可評估女性病人初次不明原因VTE復發風險，若HERDOO分數0或1分，VTE每年復發風險為1.6%，不需要抗凝血劑延長治療；若大於2分，每年復發風險為14.1%，則需抗凝血劑延長治療。然而由於男性不明原因VTE復發風險每年為13.7%，屬於高復發風險族群，因此需給予抗凝血劑延長治療¹²。

（二） 口服抗凝血劑（oral anticoagulants）

綜合各研究結果顯示，DOACs在減少VTE復發風險之療效優於低劑量aspirin，如同vitamin K拮抗劑但有較低的大出血風險^13,14。2016 ACCP 和2017 ESC 指引推薦非腫瘤病人之延長治療DOACs（apixaban、dabigatran、edoxaban、rivaroxaban）優於vitamin K拮抗劑或低劑量aspirin^6,7。2017 ESC 指引推薦腫瘤病人之延長治療（大於6個月）應視個別病人的臨床狀況例如臨床效益與出血風險比、病人耐受性與價值觀、腫瘤活性等因素來評估⁷。

肆、結論

靜脈血栓栓塞是一種常見且潛在致命的疾病，若能及早診斷與治療，可避免栓塞惡化和降低死亡風險。VTE的治療期間分為起始/長期治療、延長治療，VTE的治療藥物包括非經腸道抗凝血劑、口服抗凝血劑、血栓溶解劑。其治療選擇可依據各學會有關VTE的治療指引建議、評估病人的栓塞出血風險與發生VTE事件的病因、參考病人的偏好與價值觀等，作為臨床治療選擇的相關考量。

Diagnosis and Treatment of Venous Thromboembolism

Chun-Chi Chiou, Shu-Chen Liu
Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Venous thromboembolism (VTE) comprising deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), is a common and potentially fatal disease. The clinical signs and symptoms of VTE are often not specific. The diagnosis of VTE is made in a sequence of steps including assessment of the pretest probability, followed by D-dimer testing and imaging. When VTE is diagnosed, immediate initiation of anticoagulant therapy is imperative. The choice among different anticoagulant agents and the duration of treatment are based on clinical presentation, etiology of the VTE event, bleeding risk, patient preferences and values.

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