成人早衰症－維爾納氏症候群(Werner syndrome)治療指引

陳立奇
臺北市立聯合醫院教學研究部 師一級藥師

摘要

成人型早衰症-維爾納氏症候群（Werner syndrome，簡稱WS）是一種罕見的染色體隱性遺傳性疾病，其病因源於病人第8號染色體上的WRN基因突變異常，導致在青春期後迅速衰老，出現頭髮脫落、灰白、聲音嘶啞、皮膚角化、關節僵硬、肌肉萎縮、白內障、皮膚潰瘍和骨質疏鬆症等老化現象，且常合併出現包括糖尿病，動脈硬化和惡性腫瘤等嚴重的共病症狀，對病人的生活品質和重要預後產生鉅大的負面影響。WS合併症狀與一般疾病表現相近不易察覺及診斷，其臨床治療目前尚無根治的方法，僅能就併發症狀進行治療。近期日本研究團隊針對WS常見合併症之治療指引建議，包括WS併發糖尿病人之血糖控制可使用胰島素增敏劑thiozolidinediones衍生物(如pioglitazone)治療，適當的阻力運動對於WS合併肌少症可能是一種有用的預防措施，雙磷酸鹽(bisphosphonates)可用於WS相關骨質疏鬆症，適當選擇能加速修復過程的局部藥物或傷口敷料用於WS皮膚潰瘍，及依感染菌種感受性選擇可以完整涵蓋抗菌範圍之適當抗生素來治療其合併感染症等，提供此一罕見疾病臨床治療處置之參考。

關鍵字： 維爾納氏症候群、成人型早衰症、治療指引、Werner syndrome, adult progeria, treatment guideline

壹、前言

成人型早衰症－維爾納氏症候群（Werner syndrome，簡稱WS）是一種極為罕見的染色體隱性遺傳性疾病，最早於1904年由德國醫學生Otto Werner首先報導，患者在童年、青春期前外觀與常人無異，但青春期或成人早期後，身體各處器官會開始慢慢出現生長遲緩及迅速老化情形，因此又稱作成人型早衰症。目前學者研究其病因源於病人第8號染色體上之WRN基因突變的異常，無法製造出正常的WRN蛋白，導致在青春期後迅速衰老，出現頭髮脫落、灰白、聲音嘶啞、皮膚角化、關節僵硬、肌肉萎縮、白內障、皮膚潰瘍和骨質疏鬆症等老化現象，且常合併出現包括糖尿病，動脈硬化和惡性腫瘤等嚴重之共病症狀，對病人的生活品質和重要預後產生鉅大的負面影響^1-2。此病在日本的發病率異常的高，全世界報告的病例中有60%至80%來自日本，台灣目前尚無相關統計資料²。

WS共病的症狀與一般疾病表現相近，不易察覺及診斷，有關其疾病治療的相關文獻報告不多，近期日本研究團隊針對常伴隨WS出現之嚴重共病症，如：糖尿病、肌少症、骨質疏鬆症、感染性疾病、皮膚潰瘍等，公開發表相關的治療指引，可作為此一罕見疾病的臨床治療處置參考，將分別描述如後。

貳、WS合併糖尿病症之治療指引³

WS相關之葡萄糖代謝異常的發生率頗高，Epstein等人於1966年的研究指出在被診斷為WS的125位病人中，觀察到有55位(男性28位，女性27位)糖尿病人罹患³。日本國內1984年的調查研究結果則顯示WS病人罹患糖尿病比率約55.6%³。另2011年針對新確診之WS病人所做的流行病學調查結果亦顯示其中約有55.7%患有糖尿病^3,4。與WS相關的糖尿病被分類為“伴有其他疾病和狀況，及主要與其他遺傳症狀相關的一種糖尿病”，其特徵為內臟脂肪積累和胰島素抵抗高，但身體質量指數(BMI)無明顯上升。

對於WS併發糖尿病人的血糖控制，胰島素的治療效果不彰。目前較多研究報告指出胰島素增敏劑thiozolidinedione衍生物(如pioglitazone)有其療效^3,5，另有少數研究報告認為以metformin、類升糖素胜肽-1受體促效劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists; GLP-1 RA)或雙基胜肽酶抑制劑 (dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; DPP-4 inhibitor)治療也可能有益，但長期療效及安全性則有待追蹤研究³。除了藥物治療以外，建議配合預防內臟脂肪增生和骨骼肌質量減少的飲食指導，這些也是值得深入研究的重要課題。

參、WS合併肌少症之治療指引⁶

肌肉減少症是骨骼肌質量下降、肌肉無力、虛弱導致身體機能下降的疾病，在老年人容易增加跌倒和身體機能障礙的風險。WS病人併發肌少症的病因仍不清楚，推測可能與WS病人特徵中之內臟脂肪聚積和四肢瘦弱，以及WS病人經常發生骨骼肌質量下降問題有關⁶。目前尚無WS病人肌少症發病率的相關研究報告，僅在2017年日本有一篇關於WS病人骨骼肌質量表現之相關研究⁷，在該研究中，針對九名WS病人(平均年齡48±8.8歲)，依據肌肉減少症的診斷標準，對這些病人進行相關之測試，其指標包括闌尾骨骼肌質量指數和握力的降低，結果顯示骨骼肌質量下降。另一篇尚未發表的日本研究則針對7例WS病人(平均年齡49.1±6.8歲)闌尾骨骼肌指數之檢查結果亦顯示，除一名有持續進行啞鈴和體重深蹲等阻力運動(resistance exercise)的男性患者外，其餘病人的闌尾骨骼肌指數均低於標準值。適當的阻力運動或許是一種有用的預防措施。

肆、WS合併骨質疏鬆症之治療指引⁸

WS病人常併發有骨質疏鬆症，相關研究報告顯示其發生率約有41% ^8,9。目前研究的結果顯示WS病人之骨質再吸收(bone resorption)作用正常，其骨質疏鬆的主因是骨質形成(bone formation)受到抑制所致，其症狀於股骨的遠端部位如下肢尤其嚴重，一般認為可能與其常見的下肢真皮硬化或足部潰瘍性病變有關。另一方面，研究結果顯示WRN基因的多態性與骨質疏鬆症之間具有相關性，亦即可能與遺傳因素有關。

目前尚無針對WS相關骨質疏鬆症的標準治療建議，因此一般可以比照骨質疏鬆症的常規治療來選擇適當藥物，如臨床廣泛用以降低骨質疏鬆症相關骨折風險的典型藥物－雙磷酸鹽(bisphosphonates) ^8,10。此外，另有報告指出WS相關骨質疏鬆症主要由抑制成骨作用所致，故認為副甲狀腺激素(teriparatide)可能有其效用，但又因WS病人常有出現肉瘤之風險，因此副甲狀腺激素的使用需要特別注意⁸。

伍、WS合併皮膚潰瘍之治療指引¹¹

WS相關的皮膚潰瘍通常是因過度角化病變和承受壓力部位(如跟腱，腳踝，肘部和足底區域等)的創傷所引起，一般認為與結締組織成分的代謝受損有關，可能導致WS皮膚潰瘍的因素眾多，包括皮膚變薄、硬化、脂肪組織流失、血流不良、鈣化以及因骨關節變形引起的壓力過大等。此外WS經常伴隨腫瘤發生，因此需要特別注意，若懷疑頑固性皮膚潰瘍症狀可歸因於鱗狀細胞癌或惡性黑色素瘤的可能時，最好諮詢皮膚科醫生。

WS相關的皮膚潰瘍治療不易，應優先考慮保守地使用局部用藥和傷口敷料來進行治療，若合併有糖尿病嚴重潰瘍的情形，須同時考量配合血糖控制的全身性治療。局部治療的方法包括局部使用去角質劑(例如水楊酸凡士林和尿素軟膏)來治療潰瘍周圍的角化皮膚，至於皮膚潰瘍的治療，可適當選擇能加速修復過程的局部藥物或傷口敷料。如果潰瘍與感染和壞死組織有關，則除以鹽水或溫水或加入抗菌劑清洗之外，儘可能配合手術清創。對於有感染的部位，可使用povidone iodine, chlorhexidine gluconate或benzalkonium chloride進行消毒，局部用藥可促進壞死組織的軟化和清創，若因感染或發炎導致傷口有大量滲出液，亦可選擇適當敷料吸附處理。對於與感染或壞死組織相關的潰瘍，潰瘍的閉合可能加劇感染，因此不建議使用閉合敷料，可直接使用局部抗微生物製劑治療^11,12。對於壞死組織清瘡後的無感染傷口部位，可使用具有促進肉芽形成作用的局部藥物。傷口敷料還可以有效地保持傷口處的濕潤環境，當保守治療無法改善皮膚潰瘍時，應考慮手術治療。

陸、WS合併感染症之治療指引¹³

WS除了容易引起頑固性皮膚潰瘍外，發生於第2型糖尿病人的潰瘍部位更可能進一步造成皮膚和軟組織的感染以及骨髓炎，且其症狀通常會比一般糖尿病人更嚴重，因此宜及早發現感染的跡象及進行治療，降低潰瘍性皮膚病變導致感染症狀的惡化。

WS病人的皮膚潰瘍因癒合不良而增加了慢性感染的風險。長時間的感染可能導致抗藥菌株的出現，使得抗菌藥物選擇有限。因此，重要的是確定引起皮膚潰瘍感染的致病菌並用有效的抗生素治療。對於控制不佳的感染，則須適時地進行清創術和手術切除。

WS病人感染治療藥物的選擇，與糖尿病足感染的治療一樣。針對WS潰瘍性病變發生的皮膚和軟組織感染，一般優先考慮針對革蘭氏陽性細菌(如鏈球菌屬Streptococcus spp、金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus等)有效之抗微生物製劑。此外仍需進一步評估是否有methicillin抗性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus)或假單胞菌屬Pseudomonas等革蘭氏陰性菌之感染，以適時選擇足以覆蓋抗菌範圍之抗微生物製劑治療^13,14。

對於輕度的慢性感染，一般給予口服抗生素治療即可，至於中至重度感染，則應給予注射藥物治療。抗生素治療目標是減輕潰瘍皮膚感染發炎、疼痛、腫脹等症狀，治療持續的時間則依感染症狀緩解程度而定。

柒、結語

成人型早衰症WS是一種罕見的遺傳性疾病，患者在童年時大多看似正常，但青春期後身體各處器官開始出現老化症狀，如頭髮灰白、禿頭、皮膚硬化等，並可能伴隨有各類老年性疾病，如第二型糖尿病、高血脂、皮膚潰爛和骨質疏鬆症等。目前已知其致病基因為WRN，是WRN基因蛋白突變異常所致之遺傳疾病。疾病之診斷方面，則以臨床表徵為主，而臨床治療目前尚無根治的方法，僅能就共病症狀如糖尿病、肌少症、骨質疏鬆症、感染性疾病、皮膚潰瘍進行治療，近期日本研究團隊針對WS常見合併症，公開發表相關之治療指引，可為此一罕見疾病臨床治療之參考。

Treatment guideline for Werner syndrome

Lih-Chi Chen
Department of Education and Research, Taipei City Hospital

Abstract

Werner syndrome (WS) is a rare chromosomal recessive hereditary disease. Its cause is an abnormality in the WRN gene on chromosome 8, which leads to early aging signs after puberty including hair loss and graying, hoarse voice, skin keratosis, joint stiffness, muscle atrophy, cataracts, skin ulcers, osteoporosis and other geriatric symptoms. It is often accompanied by serious comorbidities, including diabetes, arteriosclerosis and malignant tumors, which have major impact on the patient's quality of life and prognosis. Symptoms of WS are similar to those of common geriatric diseases, and it is difficult to be detected and diagnosed. There is no fundamental treatment for WS, and only appropriate therapeutic interventions for its specific morbidities are suggested. Recently, the Japanese research team has proposed the treatment guidelines for common WS comorbidities as following: The blood sugar control of WS complicated by diabetes can be treated with insulin sensitizer thiozolidinedione derivatives (such as pioglitazone). Appropriate resistance exercise may be a useful preventive measure for sarcopenia associated with WS. Bisphosphonates is considered as a helpful perspective to WS-related osteoporosis. Appropriate topical drugs or wound dressings could be used to accelerate the repair process for WS skin ulcers, and antibiotics according to the susceptibility of the infected bacteria should be used for the treatment of co-infections. These guidelines provide a reference for the clinical treatment of this rare disease.

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