懷孕相關噁心嘔吐的治療
蔡憶萱、吳書能、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
噁心嘔吐是懷孕初期常見的症狀，確切原因未知，但於大多數情況下是輕度症狀，可以通過改變生活方式和飲食調整來緩解，應避免可能引起噁心和嘔吐的環境誘因和食物，對於治療無效或症狀持續的病人，再採用藥物作為輔助療法。
維生素B6 / doxylamine複方建議作為懷孕相關噁心嘔吐治療的第一線藥物。其他藥物還包括多巴胺受體拮抗劑、抗組織胺藥、5-HT3受體拮抗劑、類固醇。本文將論述懷孕相關噁心嘔吐的藥物與非藥物治療，提供臨床上更多的選擇來改善病人症狀、提升生活品質。
關鍵字： 懷孕、噁心、嘔吐
壹、前言
晨吐（morning sickness），俗稱害喜，泛指在懷孕過程發生的噁心和嘔吐1。約有44-89%的孕婦會發生，是懷孕過程常見的併發症2。與懷孕相關的噁心嘔吐（nausea and vomiting of pregnancy；NVP）通常在妊娠的4-6週開始出現，於8-12週達高峰，通常在16-20週逐漸緩解，但也有5-10%的孕婦在超過20週後仍持續有症狀2。
NVP在懷孕初期非常普遍，症狀多數為輕到中度，經常被當作妊娠時的正常生理現象。但由於個體差異，症狀持續的時間、嚴重度會有很大的不同。根據統計，約有80%的孕婦表示症狀會持續一整天，僅1.8%只在早晨發生。若病人本身有動暈症（motion sickness）、偏頭痛（migraine headaches）病史，或曾因使用含雌激素的避孕藥引起噁心症狀者較容易發生NVP。另外若為多胎妊娠、高齡、黑人婦女皆會增加發生NVP的風險1。
有NVP症狀的孕婦約0.3~3%症狀嚴重，噁心和嘔吐嚴重到引起體液和電解質紊亂，稱為妊娠劇吐（hyperemesis gravidarum）。症狀包括持續性嘔吐（每天發作超過3次）導致嚴重脫水、酮尿症（ketonuria）、低血鉀及體重減輕超過孕前體重5%，嚴重時需住院治療1, 3。
引起NVP的發病機轉尚不清楚，可能是許多因素相互影響所致，包括荷爾蒙的改變（雌激素、黃體素、人類絨毛膜促性腺激素濃度升高）、胃腸蠕動異常（懷孕時食管下括約肌鬆弛，導致胃食管反流增加）、幽門桿菌感染、遺傳及心理因素等3。
儘管NVP經常被認為是懷孕初期正常生理現象的一部份，但若症狀嚴重會影響生活品質、甚至考慮中止妊娠3。本文將論述NVP的治療目標、藥物與非藥物的治療建議，以提供臨床照護的參考。
貳、 治療目標4
NVP的治療選擇，主要依據病人的症狀嚴重程度及對健康、生活的影響程度。臨床治療的評估重點與治療目標：
一、若有血容量減少就需要治療。
二、預防持續性嘔吐和血容量減少的嚴重併發症，包括電解質異常、代謝性鹼中毒、維生素缺乏症（如魏尼克腦病；Wernicke encephalopathy）和極度的體重減輕。
三、可先藉由調整飲食及改變生活型態來減輕症狀以提高生活品質。必要時使用藥物治療，以降低發展為妊娠劇吐的風險。
四、若使用藥物治療，需盡可能降低懷孕期藥物對胎兒的影響。
參、非藥物治療
輕到中度的NVP，建議可先以非藥物治療，飲食調整經常是優先採用的方式。避免味道強烈、油膩高脂、刺激辛辣的食物及鐵劑（鐵劑會引起胃刺激而引起噁心和嘔吐，懷孕初期如無貧血者建議先停用，改補充葉酸，每日400-800 mcg。約12週後可復用，貧血者則無需停用，可分次服用以減少腸胃道副作用）2。
日常飲食避免空腹，少量多餐，多攝取低脂、低纖、口味清淡的食物（如麵包、餅乾、榖物、雞蛋、豆腐、花生醬、水果和蔬菜）。進食後不要立刻躺下、刷牙漱口，遠離會引起噁心嘔吐的環境及氣味（如香水、高溫潮濕），保持室內空氣流通，以減少症狀發生1-2, 4。
另外可嘗試食用含薑的食物（如薑茶、含薑根或薑糖的食物或飲料）3，Viljoen等人的薈萃分析研究顯示，使用生薑與安慰劑相比，雖未能減少嘔吐次數，但能改善噁心症狀，可考慮作為輔助治療的選擇5。
針灸（acupuncture）或穴道按摩（acupressure）經常是病人的另一個選擇，在前臂內側手腕上方4.5公分處有一內關穴，是經常用來改善孕期噁心嘔吐的穴道1。目前耳穴按摩、內關穴指壓、內關穴針灸的臨床證據有限，與安慰劑相比未顯示其療效，但仍可嘗試可能對減輕症狀有所幫助1, 6。
肆、藥物治療
療效和安全性是選擇治療方式的關鍵因素1。依據症狀選擇藥物，建議儘早治療以防止發展為妊娠劇吐6。根據2018年美國婦產科醫學會（American College of Obstetricians and Gynecologists；ACOG）發表的NVP的建議治療流程參閱圖一6，以下為藥物說明：
圖一 孕期噁心嘔吐的治療流程圖2,5
一、初始治療
維生素B6（pyridoxine）& doxylamine：維生素B6有效改善噁心、安全性高、副作用少，是第一線藥物選擇。建議劑量為每6-8小時口服10-25 mg，最大劑量為200 mg/天4。若單用維生素B6症狀未緩解可併用doxylamine，2015年考科藍實證研究顯示複方製劑可改善輕到中度的噁心嘔吐7。19世紀時曾有複方製劑與胎兒先天缺陷（birth defects）有關的研究，但後來大量的流行病學研究已證實其安全性，2016年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）核准複方製劑可用於治療對飲食調整後未改善的NVP 6。
二、有嘔吐但無血容量減少
1. 多巴胺受體拮抗劑（dopamine receptor antagonists）：藉由阻斷多巴胺的作用來刺激胃蠕動排空而達到止吐的效果。包括metoclopramide、phenothiazine類藥物（promethazine、prochlorperazine），給藥途徑包括口服、直腸、肌肉或靜脈注射。多個臨床試驗已證實可緩解NVP，但須注意此類藥品的不良反應，包括口乾、嗜睡、肌張力障礙（dystonia）及鎮靜6。另外須注意metoclopramide誘發的遲發性運動不能（tardive dyskinesia），症狀發生風險會隨劑量增加和治療時間延長而提高，FDA的藥物警訊建議使用時間不超過12週1。
2. 抗組織胺（antihistamines）：dimenhydrinate、meclizine、diphenhydramine已廣泛用於治療孕期時的噁心嘔吐，主要機轉是阻斷組織胺作用在H1受體上，其次是影響前庭系統來降低對嘔吐中心的刺激，為第二線藥物2,4。此類藥品常見副作用包括鎮靜、口乾、頭暈和便秘6。
3. 5-HT3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists）：此類藥物（常見ondansetron）使用於成人各種病因引起的嚴重噁心嘔吐具療效與安全性。但用於孕婦的臨床證據仍不足，ACOG建議使用於孕期 < 10週、難治型的孕婦，使用前須評估治療的利弊4,6。此類藥品常見副作用包括頭痛，疲勞，便秘和嗜睡4,6。此外，ondansetron會延長QT間隔時間，特別是有潛在心律不整風險的病人（如有個人或家族病史、低鉀血症、低鎂血症、心衰竭及服用其他會延長QT間隔的藥物者），建議需進行心電圖和電解質監測4。
三、有嘔吐伴隨血容量減少
病人症狀包括全身無力、姿勢性頭暈、口渴、心動過速、尿量減少，須注意維持體內電解質、酸鹼平衡4。藥物治療部份，須使用非口服途徑給藥，建議選擇與劑量使用詳見圖一。
1. 靜脈輸液：因妊娠嘔吐無法口服藥物者及有脫水現象的病人，應使用靜脈輸液6。建議可在3-5小時內補充最多2升的乳酸林格氏液（Ringer's lactate）以補充電解質跟維生素。若使用等張生理食鹽水，須注意病人血鈉 >120 mEq/L，以避免低血鈉快速矯正引起的滲透壓去髓鞘症候群（osmotic demyelination syndrome，腦水腫與神經症狀）4。
2. 其他維生素與礦物質：病人若長期嘔吐，須補充維他命B1（thiamine，硫胺素），靜脈給藥100 mg，之後每2-3天再補充100 mg。另外可靜脈滴注綜合維他命，添加葉酸0.6 mg/ L及維他命B6 25 mg/ L。若病人有低血鎂、低血鈣，低血鎂是引起低血鈣的主因，須先治療低血鎂。在初始的10-20分鐘使用2 g（16 mEq）硫酸鎂的10%製劑進行補充，之後在100 ml的稀釋液中添加1 g（8 mEq）緩慢滴注。若血鎂濃度低於0.8 mEq/L（1 mg/dL或0.4 mmol/L），須持續治療4。
四、難治型的NVP
1. 類固醇：案例系列研究顯示類固醇可治療妊娠劇吐，但安全性的研究顯示懷孕10週內使用類固醇會增加唇顎裂（oral clefts）的發生率約3-4倍，在懷孕10週內應避免使用。使用劑量為48 mg/ day，使用3天，若3天內沒有反應者可能無效，應停止使用，治療有效者，應在2週內逐漸降低劑量；若反覆嘔吐症狀嚴重者，可繼續治療最長6週1,4,6。另外使用類固醇可能會導致高血糖症，須同時監測血糖值，以提升用藥安全4。
2. Chlorpromazine：機轉為多巴胺受體拮抗劑，但與同類藥品相比，對孕婦的副作用更嚴重，包括錐體外反應（extrapyramidal reactions）、姿勢性低血壓，抗膽鹼作用和影響心臟傳導，在難治型的產婦才考慮使用4。
3. 腸道及靜脈營養輸注：非藥物、藥物治療無效的難治性NVP，可能須要給予腸道或靜脈營養。未有研究直接將腸道與靜脈營養進行比較，然而靜脈營養可能增加敗血症和血栓栓塞風險，建議優先選擇腸道管灌營養1,4,6。
伍、ACOG建議摘要6
以下依據臨床證據等級來統整治療建議：
一、Level A（基於良好且一致的文獻證據）
1. 維生素B6單用或併用doxylamine是安全有效的，應考慮作為第一線藥物療法。
2. 備孕時建議服用產前維生素，可減少NVP的發生率和嚴重度。
二、Level B（基於有限或不一致的文獻證據）
1. 使用生薑對於減輕 NVP可能有益，可作為非藥物的選擇。
2. 在難治型NVP使用methylprednisolone可能有效，但安全性風險，建議作為後線選擇。
三、Level C（基於臨床共識或專家意見）
1. 建議症狀早期開始治療，以預防發展為妊娠劇吐。
2. 有脫水症狀者，須使用靜脈輸液；若有持續嘔吐者，須補充含葡萄糖的輸液，同時補充維他命B1以預防魏尼克腦病。
3. 妊娠劇吐的營養補充，建議使用腸道管灌；經由中央導管的靜脈營養為最後線選擇。
陸、結語
引起NVP的原因仍不明確，可能是由很多因素相互影響所導致，需排除其他會造成噁心嘔吐的疾病以鑑別診斷。NVP治療的前導，須盡量避免會引起症狀的食物與環境；再依據病人症狀嚴重度、藥物的療效與安全性進行選擇。
非藥物治療先調整生活型態與飲食，考慮補充含薑的食物、內關穴針灸或按摩輔助治療。藥物治療建議維生素B6併用doxylamine作為第一線選擇，再依症狀緩解情形及有無脫水現象增加其他治療。有症狀時越早開始治療，以避免嚴重度增加、改善生活品質、提升整體治療的成功率。
The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy
Yi-Hsuan Tsai, Shu Neng Wu, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital, Kaohsiung Medical
University
Abstract
Nausea and vomiting are common in early pregnancy. The exact cause is unknown. In most cases, it is a mild symptom, which can be relieved by lifestyle and dietary changes. Environmental triggers and foods that may cause nausea and vomiting should be avoided. For patients whose treatment is ineffective or whose symptoms persist, medications are then used as an adjunctive therapy.
The combination of pyridoxine-doxylamine therapy is recommended as a first-line medication for the treatment of pregnancy-related nausea and vomiting. Other options include dopamine receptor antagonists, antihistamines, 5-HT3 receptor antagonists, and steroids. This article reviews the pharmacologic and nonpharmacologic approaches for treating patients with nausea and vomiting of pregnancy and provide more clinical options to improve the symptoms and quality of patients’ life.
參考資料：
1. Herrell HE: Nausea and Vomiting of Pregnancy.Am Fam Physician. 2014;89:965-70.
2. Niebyl JR, Briggs GG: The Pharmacologic Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy. J Fam Pract. 2014;63(2 Suppl):S31-7.
3. Judith AS, MEdShannon MC: Nausea and vomiting of pregnancy: Clinical findings and evaluation. UpToDate. Available at: https://reurl.cc/KxXLdR. Accessed Feb 21, 2021.
4. Judith AS, MEdShannon MC: Nausea and vomiting of pregnancy: Treatment and outcome. UpToDate. Available at: https://reurl.cc/6yLYKk. Accessed Feb 21, 2021.
5. Viljoen E, Visser J, Koen N: A systematic review and meta-analysis of the effect and safety of ginger in the treatment of pregnancy-associated nausea and vomiting. Nutr J. 2014;13:20.
6. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics: Nausea and Vomiting of Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Jan;131(1):e15-e30.
7. Matthews A, Haas DM, O'Mathúna DP, Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(9):CD007575.
通訊作者：楊璦瑜／通訊地址：高雄市三民區自由一路100號
服務單位：高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部／聯絡電話：(O) 07-3121101 ext 7192
