躁鬱症於懷孕婦女之藥物治療
余政穎、劉金茹、林士仁、鐘堂嘉
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
躁鬱症在女性的平均發病年齡為18歲青少年時期，相當於在整個育齡過程都會受到影響，懷孕是發作或復發的脆弱時期，同時處理妊娠和躁鬱症對於臨床醫師和病人都是一個極大的挑戰。本文主要統整躁鬱症治療藥物(情緒穩定劑、抗精神病用藥及抗憂鬱藥物)對於懷孕婦女的影響，提供臨床工作者評估藥物治療的風險，做出對孕婦最大效益的治療方式。
關鍵字： 躁鬱症、情緒穩定劑、懷孕婦女
壹、前言
躁鬱症屬於情感性疾病，包括躁症、輕躁症或鬱症的慢性以及反覆發作，盛行率約1%，男女比例相同1。女性的平均發病年齡為18歲青少年時期，相當於在整個育齡過程都會受到影響，懷孕是發作或復發的脆弱時期，其藥物治療對於病人和臨床醫師都是一個挑戰2。本文主要統整躁鬱症治療藥物對於懷孕婦女的影響，提供臨床工作者評估風險的參考，以做出對孕婦最大效益的治療方式。
貳、孕期的藥物動力學
懷孕期間的藥物治療在藥物吸收、分佈、代謝和排除的差異性可能會擴大，使得藥動學的變化更加複雜。如孕期胃排空變慢，腸和結腸的轉運時間更短，腎臟血流量增加，蛋白質結合的改變，肌肉與脂肪組織的比率降低，這些可能對於藥物最大濃度造成影響3。藥物肝清除率的改變主要與懷孕期間代謝酶(metabolic enzyme)的變化相關，可能會導致精神藥物治療效果或是藥物濃度降低，Cytochrome P450的改變可能對於孕婦及胎兒造成不良的影響與負擔，另外，孕婦與胎盤藥物動力學的變化也會影響胎兒藥物暴露量。
參、主要處理原則
育齡女性於治療躁鬱症時，孕前計劃生育時可以提前諮詢專科臨床醫師以啟動最有效的精神藥物治療方案，雖然不是完全沒有風險，主要著重於患者的健康。同時處理妊娠和躁鬱症對於臨床醫師和病人都是一個極大的挑戰，包括在孕期繼續治療的必要性及精神科藥物使用的風險，盡可能在懷孕前更換適當的用藥，以大多數的經驗來說，老藥通常是較佳的選擇。美國食品和藥物管理局（FDA）的懷孕等級B僅是表示，動物試驗未顯示對胎兒有危險；但沒有人體的臨床試驗相關數據，所以category B不代表比C或D安全4。
不幸的是，多達50%的懷孕通常是計劃外的，一旦發現懷孕，不能馬上停用所有的精神科用藥，可以先考慮簡化病人用藥，若決定要停用某些藥品，盡可能慢慢減量；若是致畸胎用藥就要考慮停藥。對孕婦進行躁鬱症的治療很重要，若在孕期停止服用藥物，復發率則相當高，也有危害到胎兒的危險性，醫師應提供意外懷孕時較適合服用、低致畸率的藥物5，注意藥物與口服避孕藥的交互作用(像情緒穩定劑：carbamazepine、oxcarbazepine及topiramate會降低避孕藥的效果)及使用長期可逆的避孕方法，減少意外懷孕的發生率。
整個孕期需要特別關注討論三個重點6，第一是孕期使用的藥物及風險，其次是在整個孕期對於藥物的血中濃度監測和劑量的調整，及最後權衡未經治療疾病的孕婦對胎兒的危害風險。第一孕期(前三個月)的藥物暴露比其他孕期來的危險，此時期為器官發生期，使胎兒暴露於藥物，可能會致先天性畸胎(若沒有任何藥物接觸，先天性畸胎發生率為1-3%)。並在產後立即加強關注母親的心理健康狀況，畢竟大量體液和荷爾蒙變化、照料新生兒的壓力，可能造成無法預測精神疾病的復發。
肆、躁鬱症藥物治療
主要有情緒穩定劑、抗精神病用藥及抗憂鬱藥物三大類(請見表一) 1，以下就各大類對於孕婦治療的注意事項做介紹2,4,7。
表一 躁鬱症於躁期、鬱期及維持期的藥物治療原則1
一、情緒穩定劑 (請見表二) 2,4,7
表二 情緒穩定劑及抗精神病用藥於懷孕及哺乳之安全性4,7
主要有lithium, valproic acid, carbamazepine, lamotrigine，其中lamotrigine是治療及預防鬱症發作的主要選項，其他則是主要針對躁症的發作1。
(一) Lithium
主要由腎臟排除，因孕期腎血流速度及腎小球濾過率(GFR)增加的關係，從第一孕期的血中濃度開始降低到第二孕期結束為最低點，第三孕期血中濃度開始上升，所以從孕期開始每週測lithium血中濃度是必要的，隨著血中濃度來調整劑量，分娩前24-48小時藥物劑量維持不變，產後要快速將lithium的劑量調整回孕前的劑量8。為了減少對胎兒影響(第一孕期有0.1-0.2%機率發生艾伯斯坦氏心臟病(Ebstein’s anomaly))，16-18週做胎兒超音波，並每日補充葉酸5 mg以降低先天性心臟病的風險、使用最低有效劑量、並建議將每日劑量間隔為BID使用，以避免因QD使用，而造成血中濃度過高，同時定期監測血中濃度。產後不建議哺乳，因為lithium會分泌至乳汁中。
(二) Valproic acid
一種有效的情緒穩定劑，但由於有出生缺陷和神經發育遲緩的風險，食藥署108年6月公告含valproate類成分藥品禁用於治療懷孕婦女的躁鬱症、禁用於治療懷孕婦女的癲癇，除非沒有適合的替代療法或能確實履行避孕計畫，禁用於具有生育能力的婦女治療其癲癇或躁鬱症。若意外懷孕需補充高劑量葉酸(4 mg/d，高於一般孕婦使用1 mg/d的劑量)，避免藥物造成胎兒神經管缺陷1，所以醫師對育齡婦女使用Valproic acid的風險評估是更需審慎9。
(三) Carbamazepine
孕期對於carbamazepine血中的濃度沒有很大的影響，但因為carbamazepine與維他命K缺乏症有關，建議女性在孕期最後一個月口服20 mg/d維生素K，新生兒也應IM注射1 mg維生素K，並建議評估新生兒的體重，注意是否有體重過輕的問題10。適當補充高劑量葉酸(4 mg/d，高於一般孕婦使用1mg/d的劑量)，可避免藥物造成胎兒神經管缺陷3。由於其活性代謝產物很難從母乳中排出，所以哺乳期間可服用。需提醒育齡婦女使用carbamazepine會降低避孕藥的效果，可提供與諮商其他避孕方式。
(四) Lamotrigine
在FDA懷孕等級C(其他情緒穩定劑為D)，用於孕期的鬱症發作及預防是相對安全的。一般躁鬱症治療推薦成人維持劑量為200 mg，有效劑量範圍為100-500 mg，但由於孕期雌二醇濃度及主要代謝酶的增加，lamotrigine的藥物清除率高達330%，孕婦可能需要兩倍至三倍的劑量2。由於尚未確定躁鬱症的治療範圍，而且個人差異性大，建議整個孕期需要監測血中濃度，積極調整劑量並建議將日劑量間隔為BID使用，以維持穩定的治療濃度。一般須利用液相層析串聯質譜儀LC-MS/MS定量，本方法可測得最低濃度為1.2 mg/L，雖然 lamotrigine血中濃度與臨床症狀沒有非常直接的關係，但當血中濃度超過15 mg/L時，毒性會明顯增加，因此建議有效的治療範圍是 2.5 ~15 mg/L11，此為自費檢驗項目，且非每家醫院皆可提供。若無法監測的情況下，在懷孕初期需要依病情狀況增加兩倍至三倍的劑量，因產後清除率迅速下降，產後兩週內應立即減少劑量25 %以達到孕前劑量極為重要，以預防共濟失調，頭昏眼花或視力模糊的毒性症狀。由於嬰兒在6歲前無法代謝lamotrigine，在哺乳方面是禁忌。產後若使用口服避孕藥避孕，合併lamotrigine使用時會降低lamotrigine的藥效，需要依症狀增加lamotrigine劑量。
二、抗精神病用藥(請見表二) 2,4,7
分為第一代和第二代抗精神病用藥，對躁症的控制均有效果，但第一代並沒有針對鬱症的適應症，但第二代某些用藥如：quetiapine, luraasidone, olanzapine(plus fluoxetine)則可治療鬱症。第一代藥物在孕期使用需注意可能會早產的風險，由於錐體外症候群的副作用，臨床上通常會以第二代藥物做為主要治療用藥，但需要注意孕期體重增加及造成妊娠糖尿病的風險(尤以使用clozapine, olanzapine與quetiapine為最，aripiprazole與lurasione較不影響體重)。第二代藥品除了risperidone和paliperidone(為risperidone代謝物9-OH risperidone) 需注意致畸胎的風險7,12-13之外，孕婦使用其他抗精神病用藥皆沒有流產、死胎或致畸胎的風險，但仍需注意在懷孕第7-9個月時使用抗精神病藥物，可能發生新生兒錐體外症候群(Extrapyramidal symptoms)或戒斷症狀（例如激躁、肌張力過高或過低、顫抖、嗜睡、呼吸窘迫和餵食障礙）的風險。Risperidone在一項前瞻性觀察研究中發現造成先天缺陷和心臟畸形的風險有小幅增加，目前雖沒有特定的機制可解釋，但仍應被視為一個潛在風險評估信號，僅有當藥物潛在效益超過堆胎兒的潛在風險時才可使用，若使用長效針劑者打算懷孕，至少應在最後一次注射後12 週。第二代抗精神病用藥中的clozapine與lurasidone在FDA懷孕等級B(其他皆為C)，表示其沒有人體的試驗數據。Clozapine為1972年上市之老藥，已知與嬰兒低肌張力綜合症(floppy baby syndrome)有關，此外也建議要持續六個月每週監測嬰兒的白血球，以預防Cloazpine導致顆粒性白血球低下的發生，Cloazpine會分泌至乳汁中，產後不建議哺乳。Lurasidone為近年上市的藥品，因為缺乏人體資料，仿單建議僅能於潛在效益大於對胎兒之風險時使用。孕期因為CYP2D6及CYP3A4酵素的活性增加，所以整個孕期需要增加第二代抗精神病用藥的劑量(risperidone主要由CYP2D6代謝、aripriprazole, quetiapine, lurasidone主要由CYP3A4代謝) 2，產後劑量則要調降下來。Olanzapine、risperidone及quetiapine可以哺乳，其他藥物像是lurasidone及aripiprazole因為資料不足無法確定，故不建議哺乳。
三、抗憂鬱藥物(請見表三) 2,4,7
表三 抗憂鬱藥物於懷孕及哺乳之安全性4,7
不建議單獨使用在躁鬱症患者身上，因為會有引發躁症的風險，所以建議合併情緒穩定劑使用。選擇性血清素再回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)是對孕期研究最多的抗憂鬱藥物，本類藥物可能會增加產後出血，早產和其他產後併發症的風險，後代中也可能有語言障礙的風險，但在哺乳方面是安全的。除了paroxetine FDA懷孕等級D之外，其他皆為C，paroxetine曾有心臟畸形的風險報告(心房中隔缺損)(2/1000)，所以建議避免使用於育齡婦女14-15。
伍、結論
躁鬱症藥物在孕期的使用原則，情緒穩定劑valproic acid不建議使用於育齡婦女，如果對lithium治療躁期的反應性不錯，lithium是懷孕期不錯的選擇，但是不適於哺乳；lamotrigine使用於孕期是相對安全的，適用於鬱期發作及預防。第二代抗精神病用藥lurasidone缺乏人體研究數據，risperidone和paliperidone兩個藥物需注意致畸胎的風險。另須注意在懷孕第7-9個月時使用抗精神病藥物，可能發生新生兒錐體外症候群或戒斷症狀（例如激躁、肌張力過高或過低、顫抖、嗜睡、呼吸窘迫和餵食障礙）。抗憂鬱藥物必須合併情緒穩定劑的使用，paroxetine不建議使用於育齡婦女，SSRI藥品在哺乳方面相對是安全的，可以再與病人討論。
躁鬱症的女性在懷孕期間容易復發，同時處理妊娠和躁鬱症對於臨床醫師和病人都是一個極大的挑戰，另外還要考量到產後憂鬱和精神病的風險增加。藥物療法是治療躁鬱症的主要治療方法，藥物的血中濃度監測和劑量的調整是相當重要的，使用藥物總體風險效益應由臨床醫師評估並與病人充分討論後給藥，在用藥期間，藥師可以持續協助病人的用藥療效監控，副作用及交互作用的評估諮詢，並與醫療團隊溝通，以提供病人最適合的治療。
Medication management of bipolar disorder during pregnancy
Cheng-Ying Yu, Jing-Ru Liou, Shin-Jen Lin,
Tang-Chia Chung
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital,
Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan
Abstract
The occurrence of bipolar disorder (BD) in women was reported at the average age of eighteen, which means women are affected throughout their reproductive years. However, pregnancy is a vulnerable period of time during the episodes of recurrence. Meanwhile, the approach of treating bipolar disorder during pregnancy is a significant challenges for patients and clinicians. In this article, medications used to treat bipolar disorder including mood stabilizer, antipsychotics, and antidepressants are summarized the effects on pregnancy women. The review can serve as a practical recommendation to evaluate the safety and the potential risks of pharmacotherapy in pregnant BD patients.
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