新型β1拮抗劑：Nebivolol之臨床應用
李琇琳、黃微瑄、吳秋玫、張秀美、蕭惠娟
高雄市立大同醫院藥學科藥師
摘要
高血壓是導致心血管死亡最主要危險因子，透過對一些標的器官像大腦、心臟、腎臟和血管的作用，而造成中風、心臟缺血和重塑、腎病變等可能傷害。Nebivolol是新一代β1選擇性拮抗劑，不具α拮抗的活性或內生性擬交感神經活性。Nebivolol透過刺激一氧化氮的釋放，降低全身性血管阻力達降血壓的效果並改善勃起功能障礙。Nebivolol除具降血壓效果、一些研究發現能降低胰島素的阻抗性和氧化壓力，不影響血糖、血脂的變化。對於高血壓的治療nebivolol可提供多一項的選擇。
關鍵字： Nebivolol、一氧化氮、高血壓
壹、前言
高血壓是國人常見的慢性疾病，台灣約有480多萬名成人罹患高血壓，雖目前有多類藥物可供治療的選擇，但至今高血壓防治仍是重要的議題。Nebivolol是新一代的血管擴張性β1拮抗劑，其藥理學特徵不同於同類藥物中的其他藥物(表一)。藉由其獨特的一氧化氮(nitric oxide；NO)機轉，能改善患者內皮細胞功能，是屬於第三代乙型阻斷劑藥物。Nebivolol於2017年8月2日起已成為台灣健保給付用藥。
表一 β-blocker種類
貳、 新藥介紹
Nebivolol除了通過β1受體阻斷作用達到降血壓效果之外，其特色為促進一氧化氮調控血管擴張，抗發炎、抗氧化、並抑制血小板聚集1,2。研究顯示，針對有高血壓和勃起功能障礙的男性患者，nebivolol具改善勃起功能的效果3。雖然FDA尚未批准nebivolol 用於治療心衰竭，但研究證明，nebivolol對於慢性心臟衰竭的病人可能有臨床益處4。
一、 藥物機轉
Nebivolol為選擇性的β-受體拮抗劑，它結合了兩種異構物的效力(d-nebivolol、l-nebivolol)，為兩個鏡像異構物的外消旋混合物(圖一)。Nebivolol獨特的藥理學特徵與許多血液動力效果相關：(1) β1受體阻斷作用，能減少運動時與休息時的心律、心肌收縮力、收縮壓及舒張壓。(2)不同於其他β-受體拮抗劑，nebivolol具提高一氧化氮生體可用率之機轉，藉由與L-arginine/nitric oxide pathway的相互作用，可進而擴張血管，降低血壓。(3)血管擴張和減少氧化壓力被認為有助於葡萄糖及脂質的代謝，這些特色讓nebivolol在治療高血壓中具廣泛用途4。
圖一 Nebivolol作用機轉
二、用法用量
目前健保規範適應症為治療原發性高血壓，治療建議劑量為每日口服5mg，可隨餐或不隨餐服用，服藥1~2周後有明顯的降血壓效果，通常服藥4周後能達到最大療效。最大劑量為40mg/天1,2。
三、藥物動力學
Nebivolol口服後能迅速吸收，蛋白質結合率約為98%，1.5-4小時後達Cmax。Nebivolol主要由肝臟CYP2D6代謝。Nebivolol的代謝是利用環脂化、芳香環上羥化、N-端去烷化及葡萄糖醛酸化。此外，其活性代謝物羥基及葡萄糖醛酸苷有助於nebivolol的β阻斷作用。Nebivolol的口服生體可用率對快速代謝者約為12%，對慢速代謝者則為96%。與其他經由CYP450 2D6代謝的藥物相同，CYP2D6的基因多型性會影響nebivolol的代謝、半衰期、排泄和臨床副作用。因為代謝率的差異，nebivolol劑量應該依照病人的個人狀況進行調整。
Nebivolol的半衰期約為12小時，但在代謝不良的患者中會延長至19小時。Nebivolol經由尿液及糞便排泄出體外佔比分別約為38%和44%。未經代謝的nebivolol由尿液排出體外的劑量則<0.5%1,2,5。
四、特殊族群之使用
1. 懷孕婦女：除非必要，nebivolol不應於懷孕婦女族群中使用。Nebivolol的藥理作用可能對懷孕婦女/胎兒產生不良的副作用，例如：心跳過緩、低血糖、出生體重減輕等不良事件。如需使用β-受體拮抗劑治療，建議使用其它選擇性β-1受體阻斷劑。
2. 哺乳期間：目前尚無法確定nebivolol是否會經由人類母乳排出。β-受體拮抗劑可能對哺乳中的嬰兒造成不良影響，不建議服藥期間授乳。
3. 肝功能：Child-Pugh class B或腎功能不良：CrCl <30 mL/min，建議起始劑量每天2.5mg，依病人狀況謹慎增加。而nebivolol對於肝功能不良之患者(Child-Pugh class C)研究資料有限，不建議使用1,2。
五、禁忌
Nebivolol禁止使用於對nebivolol或產品中賦形劑有過敏反應的病人、嚴重肝功能不全患者(Child-Pugh class C)、急性心衰竭、心源性休克或正處於心臟衰竭，喪失代償能力期間必須靜脈注射強心劑以增加其功能者。此外，nebivolol如同其他β-受體拮抗劑，亦不能使用於β-受體阻斷劑之禁忌患者2。
六、藥物不良反應
常見副作用在中樞神經系統方面有頭痛(6-9%)、疲勞(2-5%)、頭暈(2-4%)。胃腸道方面有腹瀉(2-3%)、噁心(1-3%)、便秘。在呼吸系統上則為呼吸困難(≤1%) 1,2。
七、藥物交互作用
1. 鈣離子拮抗劑(verapamil/diltiazem)：鈣離子拮抗劑可能增強β-受體拮抗劑的降血壓作用，兩者併用可能導致低血壓、心跳過緩。
2. 第一類抗心律不整藥物(lidocaine、mexiletine、propafenone)：可能影響房室傳導時間及心臟收縮能力的抑制，造成心跳過緩。
3. 中樞性降血壓藥(clonidine、methyldopa)：併用可能導致心衰竭惡化，在接受β-受體拮抗劑的情況下若突然停用中樞性降血壓藥，易產生「反彈性高血壓」，若此狀況，可使用靜脈注射phentolamine或口服clonidine來逆轉血壓過度升高1,2。
參、臨床療效與安全性
在美國，nebivolol在三項大型、隨機、安慰劑對照劑量範圍的研究中，取得了有效性的證據，目前美國FDA批准用於治療高血壓。2007年Weiss等人臨床試驗研究中，收錄了共913位病人，包含輕度至中度的高血壓病人坐姿舒張壓(sitting diastolic blood pressure；SiDBP) 95 mm -109 mm Hg，每日隨機分配給予安慰劑或nebivolol 1.25、2.5、5、10、 20及40 mg，持續12周，谷底濃度坐姿舒張壓最小乘方平均差異(least-squares mean change)依續為-2.9、-8.0、-8.5、-8.4、-9.2、-9.8及-11.2mmHg、P值皆 <0.001。研究結果顯示，nebivolol顯著降低了SiDBP (8.0-11.2 mm Hg)，而安慰劑組則降低了2.9 mm Hg(p <0.001) 6-8。
Nebivolol與其他傳統的β-受體拮抗劑不同，可降低血壓外，同時有利於新陳代謝並具抗糖尿病作用，推測可能的機制(1) Nebivolol是一種高選擇性β1-腎上腺素受體拮抗劑，並不會引起分泌胰島素的β2接受器的損傷。(2) Nebivolol透過提高一氧化氮的生體可用率，可提供更廣泛且更有利的代謝特徵，抑制血管內皮細胞產生自由基的能力，減少導致肥胖、心血管疾病的風險。(3) Nebivolol能改善內皮功能障礙的特性，能減少胰島素抗性。(4) Nebivolol具β3-腎上腺素受體促進劑，這在葡萄糖恆定及脂質代謝中扮演了重要的角色。部分nebivolol的血管舒張作用可透過對β3-腎上腺素受體促進作用，誘導增加細胞質鈣濃度及Thr495-eNOS的去磷酸化作用，來持續產生一氧化氮。β3腎上腺素受體被認為與脂肪代謝有關。在過去研究中，β3-腎上腺素受體促進劑曾被觀察到具有脂肪分解、氧化及促使胰島素在人體作用。因此，與傳統β受體拮抗劑(如metoprolol)相較，nebivolol相對具改善氧化壓力(oxidative stress)9,10，降低血漿可溶性P-selectin，並降低高血壓患者的脂聯素(adiponectin)水平，有利於新陳代謝的進行。
Nebivolol治療高血壓、高血壓肥胖、高血壓糖尿病患者對於胰島素敏感性和葡萄糖代謝的影響已進行多次評估臨床隨機試驗。2010年，Marazzi等人研究nebivolol對於葡萄糖代謝的改善，在233名新診斷、輕至中度高血壓患者中，接受一個月nebivolol治療，結果顯示，在胰島素抗性的動態平衡模型評估中，胰島素阻抗的程度減少了26%11。在YESTONO前瞻性，上市後評估研究(n = 2838)，發現nebivolol降低了高血壓糖尿病患者血壓，並改善空腹血糖和糖化血色素(HbA1c)至少長達三個月的時間12。在另一項上市研究中，包含510名高血壓糖尿病患者，接受4個月的nebivolol治療，結果顯示血壓顯著降低且血糖水平亦有所改善(-0.6 mmol/L; p=0.021) 9。
許多臨床試驗也進行了nebivolol對於脂質代謝的影響評估。一項雙盲平行組研究，納入51名患有輕至中度高血壓的病人接受nebivolol治療，結果顯示總膽固醇及LDL各降了5%及8%13。2010年，Van Bortel在上市後藥品試驗評估了nebivolol對於脂質的影響，試驗中共納入510名高血壓糖尿病患者，結果顯示，經過了2個月的治療，總膽固醇(-1.45 mmol/L; p = 0.006)，LDL(-1.32 mmol/L; p=0.003)及LDL/HDL cholesterol ratio(-0.77; p= 0.011)，分別顯著下降。而HDL及三酸甘油脂則無明顯變化14。而另一項雙盲、3組安慰劑對照、多中心試驗，共納入2016名病人，結果顯示在中度肥胖病人中nebivolol耐受性良好，且對於碳水化合物及脂質具中性作用9。
與其他抗高血壓藥物相比，nebivolol除了對血脂異常有中性或有益處外，對於治療肥胖病人族群，還有其他優勢。肥胖易造成罹患心血管疾病的風險提高，nebivolol藉由降低周邊血管阻力和增加心搏量，對於心律不整、左心室肥厚、充血性心衰竭及心因性休克具心臟保護作用。nebivolol在肥胖病人中亦有減少動脈僵硬的功效。氧化壓力與脂質活性氧物質的氧化增加有關。由於nebivolol調控一氧化氮的機轉，具抗氧化能力，因此，nebivolol有助於抑制脂質氧化的損傷。肥胖病人交感神經系統活動的增加，導致心輸出量增加及過度循環(hypercirculation)，nebivolol能拮抗增加的交感神經系統活動及降低血壓。因此，nebivolol 對於肥胖所導致的心血管疾病、動脈僵硬及氧化壓力能有所助益9。
安全性方面在2007年Weiss等人臨床試驗研究中，nebivolol（46.1%）與安慰劑組（40.7%）的總不良事件相似（p= 0.273）。然而，nebivolol的總不良事件發生率從1.25mg治療組的34.9%到40mg組的50.6%，結果顯示應與劑量的增加有關6。當分別對不同劑量的nebivolol進行評估時，只有接受nebivolol 20或40 mg治療的病人不良事件發生率高於安慰劑組(p<0.044和p<0.009)。根據結果顯示，頭痛是最常見到的副作用，值得注意的是，在β-受體拮抗劑中常見的副作用，在nebivolol的發生率較低，例如疲勞(3.6%)、勃起功能障礙（0.2%），性慾減退（0.1%），心搏過緩（0.7%）和抑鬱症（0.2%）。
肆、結語
Nebivolol可幫助病患達到降血壓的目標。Nebivolol具高度心臟選擇性，其獨特的NO機轉使血管擴張，是第三代乙型阻斷劑藥物。Nebivolol適用於高血壓合併其他共併症的患者，如：心衰竭、糖尿病、血脂異常等。高血壓患者高血壓積極治療可降低其他疾病的發生風險，因nebivolol安全性與耐受性均良好，成為高血壓病人用藥的另一項新選擇。
New β1-blocker:
The clinical application of Nebivolol
Hsiu-Lin Li, Wei-Hsuan Huang, Chiou-Mei Wu,
Hsiu-Mei Chang, Hsiao Hui-Chuan
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal
Ta-Tung Hospital,
Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung
Medical University
Abstract
Hypertension is a major risk factor for cardiovascular mortality though its effects on target organs like the brain, heart, kidney and vessels. Damages related to hypertension may cause stroke, cardiac ischemia and remodeling, nephropathy. Nebivolol is a β1-selective β blocker that does not have α1-blocking activity or intrinsic sympathomimetic activity. Nebivolol reduces systemic vascular resistance in patients with hypertension. In addition to lowering blood pressure, Nebivolol has been found to reduce insulin resistance and oxidative stress without affecting changes in blood sugar and blood lipids. For the treatment of hypertension, Nebivolol offers an alternative.
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