嶄新治療產後憂鬱症藥物：Brexanolone介紹
吳芝瑩
衛生福利部八里療養院藥劑科藥師
摘要
產後憂鬱症（postpartum depression; PPD）是婦女在分娩之後由於生理和心理因素造成的抑鬱症，症狀有緊張、焦慮、內疚、恐懼等，極少數嚴重的會有絕望、離家出走、傷害孩子或自殺的想法和行動，是產婦發病和造成死亡的重要原因之一。產後憂鬱症除了影響母親外，還會對嬰幼兒的智力和行為的發展產生相應的影響，與女孩相比，對男孩產生的影響更為顯著，甚至有時可持續影響到4~5歲。產後憂鬱症的確切病因尚未被釐清，但近期研究發現可能機制是與壓力反應途徑的調節失序有關，亦即下視丘-腦下垂體-腎上腺軸和失控的γ-氨基丁酸（GABA）信號傳導及這些途徑之間的訊息傳遞發生異常。而在2019年3月美國食品藥物管理局核准brexanolone上市，是透過影響γ-氨基丁酸信號傳導來達到治療產後憂鬱症的藥物，此為一種嶄新治療方式。本篇文章中將進一步介紹brexanolone如何能夠用來治療產後憂鬱症。
關鍵字： 產後憂鬱症、下視丘-腦下垂體-腎上腺軸、γ-氨基丁酸、brexanolone
壹、 前言
產後憂鬱症是一種嚴重的疾病，據統計數據指出全世界約10%至20%的產後婦女恐受到影響1，其中大約 40-80% 產後抑鬱症的發病程度均可達中度至重度。產後憂鬱症的定義是在懷孕期間或分娩後4週內發生的嚴重憂鬱發作，不只可能對母嬰產生重大影響，對兒童的認知，行為和情感發展也會產生負面影響甚至產生持久的後果。在臨床上，它在分娩前後表現為明顯的憂鬱症狀，並常常與焦慮症狀並存2，而這些患者中約有5至10%會發展成嚴重的產後憂鬱症3；雖然一般抗憂鬱藥也可用於治療產後憂鬱症，但其有效性可能會因達到有效濃度的時間過長而受到限制，例如目前常用的抗憂鬱藥物(antidepressants)為 SSRIs (serotonin selective reuptake inhibitors)，由於 SSRIs 作用很慢，需要幾週的時間，加上並不是對所有病患都有效。Brexanolone是一個批准用於產後憂鬱症的嶄新藥物，經美國食品和藥物管理局於2019年3月核可上市。本篇將針對brexanolone對於產後憂鬱症的療效和安全性作進一步探討。
貳、Brexanolone的藥物作用機轉
Brexanolone的作用機轉目前尚不清楚，brexanolone是allopregnanolone的水性製劑，而allopregnanolone是progesterone的主要代謝產物。研究發現懷孕會讓estrogen和progesterone的濃度劇烈上升，腦中的allopregnanolone的濃度也大幅度上升；在正常狀況之下，allopregnanolone會刺激γ－GABA受體，GABA是抑制神經元的一種神經傳遞物質，而GABA受體在懷孕期間會暫時失效，避免受到allopregnanolone過度刺激。但產後estrogen、progesterone和allopregnanolone的量恢復正常後，若其他生理機制的恢復沒有跟上，就會引發機制絮亂，導致產後憂鬱4。這時若適當的補充brexanolone，提升體內allopregnanolone的濃度，將能有效的舒緩產後憂鬱的狀況。
參、 Brexanolone的藥物使用方式及安全性
Brexanolone需在現場有專業醫護人員持續監控的情況下施行60小時連續輸注給藥，藥物劑量採分階段式的投予，在最初的4小時內，點滴滴速由30 mcg / kg /hr開始，然後在第4-24個小時內增加至60 mcg / kg /hr，並在接下來的24-52小時內再增加至90 mcg / kg /hr，並於開始投藥後的第52小時起，劑量應降低至60 mcg / kg / hr並持續4小時，然後在最後4個小時的給藥中降低至30 mcg / kg / hr。對於不能耐受90 mcg / kg / hr劑量的病人，可在開始治療後第24-52小時時採用另一種點滴滴速60 mcg / kg /hr做取代。此藥對於哺乳婦女是否會經由母乳影響新生兒的研究結果有限，但因brexanolone的口服生體可用率較低，可預期的是影響新生兒程度不高5，但仍須評估母親對此藥物的用藥需求及潛在的新生兒可能通過母乳受到的任何藥品的不良反應作衡量是否停止哺餵母乳。另外，有動物研究顯示brexanolone會對胎兒造成傷害，雖然在人體尚未有更多研究證實，但在使用此藥前必須先告知醫師是否有懷孕或準備懷孕。用藥過程中最常見的副作用是頭痛(11~18%)、嗜睡(5%~18%)和頭暈(10%~16%)。此外，由於觀察到有些女性在臨床測試時，有4%出現意識喪失及昏厥風險，這也是為什麼整個60小時的療程必須在醫院且有專業醫護人員在旁時進行施打的原因，並且事前須先進行風險評估和擬定緩解策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy; REMS)後，方能使用brexanolone做為治療。
肆、 Brexanolone的臨床試驗結果分析
根據Samantha Meltzer-Brody等人於2018年所發表的研究發現6，使用HAM-D (Hamilton depression rating scale)，為一種常用於衡量抑鬱症嚴重程度的指標，來評估嚴重的產後憂鬱症婦女(HAM-D分數26分以上)，在開始治療60 個小時後靜脈輸注 brexanolone的實驗組病人(HAM-D分數降19.5分)，與安慰劑組(HAM-D分數降14.0分)相比，投予brexanolone病人的 HAM-D的總分明顯降低(p=0.0013)。此外，在開始治療前 24 小時內的一次觀察(HAM-D分數降15分)， HAM-D 總分相較於安慰劑組(降10.7)即有統計學意義上的顯著改善(p=0.0094)，且該差異在 30 天的隨機測試中，實驗組(HAM-D分數降19.5分)相較安慰劑組(HAM-D分數降13.8分)具有穩定持久性(p=0.044)。而在治療 60 小時後與安慰劑相比，brexanolone具有更高的症狀緩解率及反應率6。
在另一篇 Stephen Kanes et al.7於2017年發表的期刊中，針對生產後六個月內有嚴重產後憂鬱症的產婦(HAM-D分數大於26分以上)使用brexanolone進行隨機分配、雙盲、安慰劑對照的研究， 在開始施打後第24小時實驗組HAM-D分數下降19.37分，對照安慰劑組下降8.12分，即有明顯療效(p=0.0059)。而在完成60小時療程後，持續追蹤到開始施打後一周：安慰劑組下降8.06分，實驗組下降12.9分(p=0.0038)，甚至是到30天後: 安慰劑組下降8.84分，實驗組下降20.77分(p=0.0095)，皆能持續有明顯療效。
綜合上述結果，意味著brexanolone在施打24小時後就能發揮藥效，60小時後就能產生明顯的治療效果，並且持續一個月都能有明確療效。
伍、 Brexanolone的藥物投予現況及注意事項
Brexanolone必須要在醫療機構收治並輸注，必須輸注60個小時。期間醫師依照病患狀況調整預定的劑量，且監測可能的嚴重副作用，例如失去知覺及意識，保障患者的安全。一旦發生嚴重副作用，醫師將立即中斷輸液，並妥善給予治療。在病房輸注藥品期間，可以正常的進食和睡眠，也可以接受訪客或孩子相處都是沒問題的。特別注意治療開始前是禁止飲用酒類或含酒精類食品，因為酒精會增加嗜睡的風險，嚴重導致失去知覺。針對肝功能不佳者，不需要調整使用劑量，但腎功能不佳者(eGFR低於15 ml/min/1.73m2 )不建議使用此項藥品。
陸、結論
產後憂鬱症是一種常見的失能性疾病，牽涉的面向非常廣泛，從生理上、心理上、社會上狀態的失衡都有可能導致此病症的發生，為此，目前有多種的藥物治療、心理精神治療以及神經調節療法仍在持續研究當中。雖然產後憂鬱症近幾年來已被廣泛討論，但仍有婦女並不積極尋求治療，抑或不覺得自己是產後憂鬱症，又或者即使婦女確實積極尋求治療，也可能無法適時獲得專業的產後精神心理照護人員的照顧。產後精神心理疾病的治療方法很複雜，需要包括婦產科、兒科、精神病學科等醫療人員及小兒科護理師、產前衛教師以及社工師等各職類的專業醫療人員，視情況給予產後婦女適當的關懷及協助，以達到對產後憂鬱症的防治甚而防止遺憾發生。儘管產後憂鬱症比懷孕造成的糖尿病、子癇癇症、早產更為常見，但是在近代醫學文獻、醫學訓練、及臨床診治方面，產後憂鬱症依然未受到許多重視，並且對於產後憂鬱症的病因、定義、及診斷標準在這幾年仍備受爭議。目前在我國政府部分能透過由衛服部提供的安心專線 0800788995來提供 24 小時免費的心理諮詢服務與轉介，但相關協助資源仍然不足。Brexanolone的問世對產後憂鬱症患者而言，提供了一個新的方向，也提供其他藥物相關研發者一個新的研發趨勢，然而此款新藥療程價格並不便宜，視病患個別狀況，一個療程約需要4.5瓶藥劑，每瓶約美金7450元，總療程費用約美金34000元，換算台幣大約100萬，對於社會大眾來說仍然是高價，使用上是很重的負擔，期待未來能有更多的資源及可應用的藥品問世，讓深受產後憂鬱症之苦的婦女能接受妥善的治療及獲得更多的幫助與支持，讓每位辛苦孕育子女的母親都能開心的迎接新生命的到來。
Introduction of newly Anti-postpartum depression Drug: Brexanolone
Chih-Ying Wu
Department of Pharmacy, Bali Psychiatric Center,
Ministry of Health and Welfare
Abstract
Postpartum depression is a kind of depression caused by physiological and psychological factors after childbirth. The symptoms include tension, anxiety, guilt and fear, etc. Very few serious patients will have thoughts and actions of despair, running away from home, hurt children or suicide, it is also one of the important reasons for the morbidity and mortality of pregnant women. Postpartum depression not only affects mother, but also affects the development of intelligence and behavior of infants. Compared with girls, it has a more significant impact on boys, sometimes lasting to 4-5 years old. The mechanism of postpartum depression is not clear, but recent studies have found that the possible mechanism is the disorder of the regulation of the stress response pathway, just like the abnormal signal transmission between the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the out of control gamma aminobutyric acid (GABA) pathway. In March 2019, the U.S. Food and Drug Administration approved brexanolone as a brand new drugs that affect the transmission of gamma-aminobutyric acid signals to treat postpartum depression. This article will further introduce how brexanolone can be used to treat postpartum depression.
參考資料：
1. Schmied V, Johnson M, Naidoo N, et al. Maternal mental health in Australia and New Zealand: a review of longitudinal studies. Women Birth. 2013 Sep;26(3):167-78.
2. Shidhaye R, Mendenhall E, Sumathipala K, et al. Association of somatoform disorders with anxiety and depression in women in low and middle income countries: a systematic review. Int Rev Psychiatry. 2013 Feb;25(1):65-76.
3. Gavin NI, Gaynes BN, Lohr KN, et al. Perinatal depression: a systematic review of prevalence and incidence. Obstet Gynecol. 2005 Nov;106(5 Pt 1):1071-83.
4. Luisi S, Petraglia F, Benedetto C, et al. Serum allopregnanolone levels in pregnant women: changes during pregnancy, at delivery, and in hypertensive patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 Jul;85(7):2429-33.
5. Brexanolone (Zulresso) for Postpartum Depression. JAMA. 2019 Jul 2;322(1):73-74.
6. Samantha MB, Helen C , Robert R , et al. Brexanolone Injection in Post-Partum Depression: Two Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trials. Lancet. 2018 Sep 22;392(10152):1058-1070.
7. Stephen K, Helen C, Handan GB. Brexanolone (SAGE-547 injection) in post-partum depression: a randomised controlled trial. Lancet. 2017 Jul 29;390(10093):480-489.
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