治療膀胱過動症的新選擇－Vibegron

曾同弘¹、吳俊男¹、李建瑩^2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師
²中山醫學大學藥理學科副教授

摘要

膀胱過動症(Overactive Bladder)是一種以尿急(urinary urgency)症狀為特徵的症候群，通常伴隨有頻尿和夜尿症，也可能伴隨急迫性尿失禁，但沒有明顯的病理疾病或是泌尿道感染。膀胱過動症雖然不會造成生命危險，但會使病患的生活品質大打折扣。抗毒蕈鹼藥物(Antimuscarinic drugs)一直是主要的藥物治療方法，主要品項有oxybutynin、propiverine、tolterodine、solifenacin、darifenacin及fesoterodine。然而，常有口乾、便秘、尿滯留及視覺模糊等副作用，使得病患的服藥順從性不佳。Mirabegron是第一個核可的β3腎上腺素受體作用劑(β3-adrenoreceptor agonist, β3-AR agonist)藥物，是抗毒蕈鹼藥物外非常有效的替代藥物。但mirabegron有血壓增加的不良事件，並且是一種中度的CYP2D6抑制劑，用藥上會有所限制。Vibegron是近10年來新型且非常有選擇性的β3腎上腺受體作用劑，本身不具有抑制或誘導CYP2D6酵素的作用。本文將綜合敘述vibegron的藥理學、安全性、臨床試驗和適應症。

關鍵字： Overactive Bladder(OAB)、vibegron、β3-adrenoceptor agonist、clinical efficacy

壹、前言

膀胱過動症(Overactive Bladder, OAB)是一種以尿急(urinary urgency)症狀為特徵的症候群，通常伴隨有頻尿和夜尿症(frequency and nocturia)，也可能伴隨急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence, UUI)，但沒有明顯的病理疾病或是泌尿道感染^1,2。因此，OAB主要臨床症狀包括四個部分：急尿(urgency)、頻尿(frequency)、夜尿(nocturia)和急迫性尿失禁(urgency incontinence)(表一)。『急尿urgency』是膀胱過動症最主要的症狀，也是臨床上最常用來分析OAB治療效果的指標。根據美國泌尿醫學會(American Urological Association, AUA)/尿動力學與女性泌尿外科學會(SUFU) Guideline (2019)¹指出男性盛行率平均7-27%，女性平均9-43%，且發生率女性普遍高於男性，OAB的症狀及嚴重程度隨著年齡而增加。台灣本土研究資料顯示，盛行率約16.9%，女性盛行率高於男性(18.3% v.s. 16.0%)³。OAB雖然不會造成生命危險，但若不接受治療會影響病患的生活品質，造成生活上的不便。

表一 膀胱過動症診斷標準

AUA/SUFU Guideline建議第一線治療為行為療法，包括：膀胱訓練、膀胱控制策略、骨盆底肌肉訓練(凱格爾運動)、液體管理(適量的飲水並控制水分攝取量、減少攝取咖啡因或酒精等刺激性的飲料、戒菸及減重等)。即使開始使用藥物療法，仍建議病患合併原先的行為治療。藥物療法為第二線治療(表二)⁴。目前以抗毒蕈鹼藥物(Antimuscarinic drugs)為主，主要作用機轉是阻斷毒蕈鹼受體(muscarinic receptors)，抑制逼尿肌收縮的強度，進而增加膀胱容積及減輕急尿和頻尿的現象，主要有oxybutynin、propiverine、tolterodine、solifenacin、darifenacin及fesoterodine，各藥物之間治療效果差異不大。副作用方面常有口乾、便秘、尿滯留及視覺模糊等情形，甚至有認知功能下降，使得病患的服藥順從性不佳，用藥上有所限制。在合併行為治療與藥物治療療效不佳者、無效者或無法忍受藥物副作用者，可考慮第三線侵入性手術治療，如膀胱內注射肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)、薦神經刺激(sacral neuromodulation, SNS)和周邊脛神經電刺激(peripheral tibial nerve stimulation, PTNS)等。

表二 膀膀胱過動症藥物療法

在2012年美國食品藥物管理署(FDA)核准mirabegron上市，是第一個β3腎上腺素受體作用劑(β3-adrenoreceptor agonist, β3-AR agonist)藥物⁵，是抗毒蕈鹼藥物外非常有效的替代藥物。雖然較無口乾的副作用，但臨床研究顯示，服用mirabegron會使病患的血壓增加，若是嚴重程度且無法控制的高血壓病患(SBP收縮壓≥180mmHg和/或DBP舒張壓≥100mmHg)不建議使用，且與CYP 2D6受質或digoxin有藥物交互作用。因此，我們需要更有效且副作用更少的藥物。FDA在2020年12月23日核准vibegron上市，是自2012年以來第二個β3-AR agonist的口服處方藥物。可為OAB病患提供另一種新的治療選擇。

貳、Vibegron(Gemtesa)

一、適應症和用法劑量

Vibegron(Gemtesa®)為口服的選擇性小分子β3腎上腺素受體作用劑(β3-AR agonist)⁵，美國食品藥物管理局(FDA)核准適應症是用於治療伴有急尿、頻尿和/或急迫性尿失禁症狀的膀胱過動症。建議劑量是每日一次75mg，可隨餐或空腹服用^4,6。

二、藥物動力學^4-6

Vibegron是一種高選擇性β3腎上腺素受體作用劑，對β3-AR的選擇性是β1-AR或β2-AR的9000倍以上。其作用機轉為活化β3-AR，藉與β3-AR結合，使得逼尿肌平滑肌在膀胱放鬆，在排尿週期的儲存期變得鬆弛，從而增加膀胱儲尿量。

口服吸收後約1-3小時達到最高血中濃度時間(Tmax)。在最高劑量300mg的劑量範圍內，發現vibegron的藥物動力學高於劑量比例。連續給藥7天內達到穩定穩定狀態濃度。血漿蛋白結合率為49.6-51.3%，平均總分佈體積(volume of distribution, Vd)是6304公升。排泄半衰期大約是30.8小時。在藥品代謝方面，vibegron主要透過CYP3A4代謝而排除，vibegron本身則不具有抑制或誘導P450(CYP)酵素的作用。

參、臨床研究及安全性

EMPOWUR trial⁷發表在European Urology雜誌，在一項PhaseⅢ為期12週的雙盲、隨機、安慰劑對照、平行的多中心臨床試驗，對有急迫性尿失禁、急尿和頻尿症狀之膀胱過動症病人評估vibegron的療效。以5：5：4隨機分成三組，分別使用vibegron 75mg、安慰劑和tolterodine E.R. 4mg，每天一次，為期12週。

在1518名隨機患者中，有1373位(90.4%)完成了12週試驗。整體來說，所有患者的平均年齡是60.2歲，其中有85.2%是女性及42.9%是65歲以上的老年人，77%有急迫性尿失禁(wet OAB)。

在主要療效性評估方面，vibegron組與安慰劑組相比，在排尿次數和緊急尿失禁發作(urgency incontinence episodes)次數，具有統計學上的顯著降低。Vibegron組在降低排尿次數與尿失禁方面，成效明顯較安慰劑組佳。在服藥12週後的結果，vibegron組每日排尿(micturition)的平均次數降低1.8次/天，安慰劑組1.3次/天，vibegron組較安慰劑組減少0.5次(95%CI：–0.8至–0.2, p＜0.001)，而tolterodine組為1.6次/天。每日尿失禁(UUI)次數vibegron組降低 2.0次/天，安慰劑組為1.4次/天，vibegron組較安慰劑組減少0.6次(95%CI：–0.9至–0.3, p＜0.0001)，而tolterodine組為1.8次/天。

在次要療效性評估方面，每日急尿(urgency)次數vibegron組降低 2.7次/天，安慰劑組為2.0次/天，vibegron組較安慰劑組減少0.7次(95%CI：–1.1至–0.2, p=0.002)，而tolterodine組為2.5次/天。每次排尿的平均量方面，vibegron組增加23.5ml/次，安慰劑組為2.2ml/次，vibegron組較安慰劑組增加21.2ml/次(95%CI：14.3至28.1, p＜0.0001)，而tolterodine組為15.5 ml/次。OAB伴有急迫性尿失禁(wet OAB)較基礎值改善75%以上的比例，在vibegron組是52.4%，在安慰劑組是36.8%(p＜0.0001)，而tolterodine組是47.6%。以上三項指標vibegron組在統計學上皆顯著優於安慰劑組，並且在第2週以後就明顯出現差異。在主要與次要療效性評估方面，vibegron組的各項數據都優於tolterodine組。

肆、不良反應與注意事項

關於安全性方面，vibegron組在長期延伸性臨床試驗上，常見的副作用(發生率≥2%且高於安慰劑)有：頭痛(4% vs 2.4%)、鼻咽炎(2.8% vs 1.7%)、腹瀉(2.2% vs 1.1%)、噁心(2.2% vs 1.1%)和上呼吸道感染(2.0% vs 0.7%)^4,6,7。Vibegron在尿路感染方面的發生率比安慰劑或tolterodine稍低(分別為5.0%, 6.1%和5.8%)。發生口乾的機率Vibegron組比tolterodine組相對較低(1.7% vs 6.5%)。其他不良事件(Adverse events, AE)的發生率包括高血壓(1.7%, 1.7%, 2.6%)、血壓升高(0.7%, 0.9%, 1.9%)。Vibegron顯示在高血壓和血壓升高方面的不良事件發生率與安慰劑相同。因不良事件而中止治療的比例分別是vibegron組有1.7%(9人)，安慰劑有1.1%(6人)，tolterodine組有3.3%(14人)。

在藥物交互作用方面⁶，Digoxin與vibegron併用時，digoxin的最高血中濃度(Cmax)和曲線下面積(Area Under the Curve, AUC)分別增加了21%和11%。因此，在開始使用vibegron之前和治療期間應監測digoxin的血清濃度，並以漸進式調整digoxin劑量。Vibegron是CYP3A4受質，當與CYP3A4抑制劑(如：ketoconazole, diltiazem)或與CYP3A4誘導劑(如：rifampicin)一起使用時，臨床上未觀察到vibegron藥物動力學的顯著差異。因此，當vibegron與這些藥物併用時，無需調整劑量，適當監測即可。輕度到重度腎功能不全者(腎絲球過濾率eGFR 15-90 mL/min/1.73 m²)和輕度到中度肝功能不全者(Child-Pugh A或B)，不需要調整劑量，末期腎臟病變者(<15 mL/min/1.73 m²)和肝功能不全者(Child-Pugh C)，則不建議使用。關於對孕婦或胎兒的影響，目前沒有相關研究資料可以確認vibegron是否存有不良發育影響，所以不建議使用。同理，因沒有足夠證據顯示，vibegron是否會分泌於乳汁中，故不建議授乳婦女使用。

Mirabegron是中度的CYP2D6抑制劑，會增加CYP2D6受質的血中濃度。與mirabegron 相比，vibegron本身不具有抑制或誘導CYP2D6酵素的作用，因此較不易與CYP2D6受質藥物發生交互作用。在血壓方面，服用mirabegron會使患者的血壓增加，vibegron卻沒有這方面的問題。

伍、總結

膀胱過動症是相當惱人的病症，雖然不會直接造成生命危險，但會影響病患的個人衛生與生活品質下降，應鼓勵患者及早診治。依AUA/SUFU治療指南(2019)¹，口服抗毒蕈鹼藥或口服β3腎上腺素受體作用劑是第二線藥物療法的標準選擇(證據強度B級)。新藥vibegron是一種高度選擇性β3腎上腺素受體作用劑。臨床研究證明，每天服用vibegron 75mg具有良好的耐受性，可以從統計學上發現，在治療兩周後即顯著減少頻尿，尿急發作，急迫性尿失禁，並增加每次排尿量。在安全性方面，最常見不良反應是頭痛、鼻咽炎、腹瀉、噁心和上呼吸道感染。沒有增加高血壓的不良事件，並且與CYP2D6代謝的藥物沒有相互作用。Vibegron是個安全又有效的治療藥物。Vibegron的核准上市，為OAB病人多一個用藥新選擇。目前，此藥在臺灣尚未上市，未來，希望vibegron(Gemtesa)能夠盡早在臺灣上市並納入健保給付，將考造福更多膀胱過動症患者。

New Drugs for the Treatment of Overactive bladder: Vibegron.

Tung-Hung Tseng¹, Chun-Nan Wu¹, Chien-Ying Lee^2
1Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital
²Department of Pharmacology, Chung Shan Medical University

Abstract

Overactive bladder (OAB) is the presence of urinary urgency, usually accompanied by frequency and nocturia, with or without urgency urinary incontinence (UUI), in the absence of a urinary tract infection or other obvious pathology. OAB can negatively impact quality of life. Antimuscarinics have been the treatment of choice for overactive bladder for decades. Oxybutynin, propiverine, tolterodine, solifenacin, darifenacin and fesoterodine are antimuscarinic agents approved for use in OAB treatment. However, side effects(dry mouth, constipation, blurred vision and dizziness) reduce patient satisfaction leading to relatively poor adherence to most antimuscarinics. To improve the adherence rates, Mirabegron, a β3-adrenoceptor (AR) agonist, offers an alternative to antimuscarinics. Vibegron is a novel, potent β3-adrenoceptor agonist with high selectivity in vitro for the β3 receptor. Vibegron has a long half-life,permitting a once daily formulation, and does not inhibit hepatic CYP2D6. Vibegron was safe, well tolerated and demonstrated durable efficacy. This review presents the current knowledge concerning the mechanism of action, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of vibegron.

參考資料：

1. American Urological Association, Diagnosis and Treatment of Non-Neurogenic Overactive Bladder(OAB) in Adults: an AUA/SUFU Guideline(2019).

2. Nitti VW, Patel A, Karram M. Diagnosis and management of overactive bladder: A review. J Obstet Gynaecol Res. 2021 Feb 16.

3. Yu HJ, Liu CT, Lee KL, et al. Overactive bladder syndrome among community-dwelling adults in Taiwan: prevalence, correlates, perception, and treatment seeking. Urol Int. 2006;77(4):327-333.

4. IBM Micromedex® DRUGDEX®(electronic version).

5. Rechberger T, Wróbel A. Evaluating vibegron for the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother. 2021 Jan;22(1):9-17.

6. Product Information：GEMTESA®

7. Staskin D, Frankel J, Varano S, et al. International phase III, randomized, double-blind, placebo and active controlled study to evaluate the safety and efficacy of vibegron in patients with symptoms of overactive bladder: EMPOWUR. J Urol. 2020;204(2):316-324.

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