成人慢性偏頭痛預防藥物Galcanezumab簡介
陳緯真、童玟津
員林基督教醫院藥劑課
摘要
偏頭痛(migraine)是高度失能和嚴重疼痛的神經系統疾病，可治療控制但尚無法治癒。傳統用來預防偏頭痛藥物，包括：乙型交感神經阻斷劑(β blocker)、鈣離子通道阻斷劑、抗憂鬱劑和抗癲癇藥物。傳統的藥物對於預防偏頭痛較無專一性，且治療的效果並不理想，加上藥物的不良反應明顯，多數病患耐受性和醫囑性偏低。Galcanezumab (Emgality™)為降鈣素基因相關胜肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)的單株抗體(monoclonal antibody)，對於治療偏頭痛具有專一性。2018年發表的REGAIN study (Evaluation of Galcanezumab in the Prevention of Chronic Migraine)顯示galcanezumab可以有效預防慢性偏頭痛發作，減少每個月偏頭痛的天數，且藥品在臨床試驗期間沒有嚴重的副作用1。Galcanezumab已於2019年取得台灣衛生福利部核發藥品許可證，對於慢性偏頭痛的患者可以多一項藥物治療的選擇。
關鍵字： 偏頭痛、galcanezumab、calcitonin gene-related peptide、CGRP、單株抗體
壹、疾病簡介
偏頭痛是一種常見且擾人的原發性頭痛疾病。根據2016年，全球疾病負擔的研究指出：因疼痛造成失能的前二名原因為下背痛及偏頭痛2。慢性偏頭痛常見症狀包含：頭部單側出現嚴重的搏動性頭痛、日常身體活動會加劇疼痛、噁心、嘔吐、畏光、對聲音或氣味敏感等。而且症狀在頭痛消失後可能持續存在著，甚至有些患者因害怕偏頭痛而產生恐懼心理3。
偏頭痛的致病機轉早期以血管理論為主，認為是單純的顱內血管擴張，或是顱部血液的循環分流不正常。但近年來的研究認為偏頭痛牽涉多重的神經路徑，造成疼痛調控路徑失調和三叉神經血管系統(trigeminovascular system)失調，形成神經迴路學的理論。誘發偏頭痛的因素包括：刺激性的食物，例如：咖啡、起司、味精…等，睡眠不足、壓力過大、情緒起伏、月經週期、心理因素、生活習慣突然大幅地改變等。各類內在或外在誘因促使下視丘活化，改變丘腦皮層的電生理迴路(thalamo-cortical circuits)，也改變大腦神經網路連結，進而地影響腦幹和大腦皮質去極化；最終三叉神經會釋出降鈣素基因相關胜肽CGRP(calcitonin gene-related peptide)、substance P等神經發炎物質。當CGRP作用於血管CGRP receptor，會增加cAMP造成血管擴張；若CGRP傳遞到肥大細胞CGRP receptor，會造成去顆粒化，導致神經性發炎(neurogenic inflammation)；此外，CGRP也會連結到腦幹CGRP receptor，使突觸節後神經高度活化，將疼痛訊號傳遞到腦部。經過一連串重複刺激結果造成中樞神經過度敏感化，疼痛的閾值降低，出現偏頭痛和皮膚異感痛(allodynia)或過度痛感(hyperalgesia)的症狀4-7。
貳、偏頭痛傳統預防藥物
一、 乙型交感神經阻斷劑(如：propranolol, timolol)
適當控制血壓可防止偏頭痛發生，是預防偏頭痛的首選藥物。常見的副作用：低血壓、心搏過緩、呼吸困難等，故心律不整、心衰竭、氣喘、肺阻塞的患者，需經醫師謹慎評估後方可以使用。
二、 鈣離子通道阻斷劑(如：verapamil, flunarizine)
常用於無法耐受乙型交感神經阻斷劑的患者，可以當作替代藥物，常見副作用：低血壓、心搏過快等，故心室功能不全、心律不整及心衰竭的患者，需謹慎小心使用。
三、抗憂鬱藥物(如：amitriptyline)
適用於憂鬱症、情感疾患或慢性神經病變共病患者。常見副作用：嗜睡、暈眩、體重增加、視線模糊、畏光、便秘、口乾舌燥、焦慮、心律不整。老年族群使用需小心。
四、 抗癲癇藥物(如：valproate, topiramate)
適用於癲癇共病患者，可顯著降低偏頭痛發作頻率，停藥後的療效甚至可以達到六個月。常見副作用：嗜睡、血小板低下、骨髓抑制、肝指數上升。禁用於懷孕婦女、急慢性肝炎患者。
傳統預防偏頭痛的各類藥物較無專一性，若病人治療效果不理想，再加上藥物副作用，常造成患者耐受性低和遵醫囑性低8。近年研究發現，CGRP對於偏頭痛的形成扮演著重要的角色，因此CGRP單株抗體可以作為預防偏頭痛的新機轉藥物，本次介紹的galcanezumab是第一個取得TFDA藥物許可證的CGRP單株抗體藥物，並於2019年取得台灣衛生福利部核發藥品許可證。
參、Galcanezumab藥物介紹
一、作用機轉
Galcanezumab是透過基因重組技術，在中國倉鼠卵巢細胞中製造出來，主要針對CGRP配體具有專一性結合的人源化 (humanized) IgG4單株抗體。當偏頭痛發作時，神經會釋放大量CGRP，其與CGRP receptor結合後會引發血管擴張、導致神經性發炎、痛覺神經傳遞等生理作用，造成患者疼痛反應。當galcanezumab與CGRP配體結合，可以藉由阻斷CGRP與CGRP receptor作用，可避免血管擴張、痛覺神經傳遞的發生，而達到預防偏頭痛的效果。
二、適應症及建議劑量
Galcanezumab在台灣核准用於預防成人偏頭痛，建議的劑量為240mg起始劑量 (連續兩次皮下注射，每次120 mg)，之後每月皮下注射120 mg。若不慎錯過給藥劑量，則應於當月盡速給藥，接著從接受最後一劑藥品之日起再安排每月一次用藥。
三、藥物動力學
Galcanezumab 表現出線性藥物動力學，曝露量在 1 至 600 mg 劑量之間呈比例增加。皮下注射之後，達到最大濃度時間約為 5 天，透過與內生性IgG相同途徑降解為小分子胜肽及胺基酸，血漿平均排除半衰期長達27 天。不經由肝臟酵素CYP450代謝，因此不會與CYP450誘導劑或抑制劑的藥物產生交互作用。
四、特殊族群用藥安全性
輕至中度腎功能不全和肝功能不全患者無須調整劑量，目前對於嚴重腎功能不全的病人尚無充分資料顯示其療效及安全性的影響。由於臨床試驗排除具有特定嚴重心血管疾病的病人，因此需考量可能造成之風險。
懷孕族群使用尚未有充分試驗數據，而在動物實驗顯示給予高劑量的藥物，沒有對大鼠或兔子產生影響發育的不良反應。哺乳方面，目前還沒有關於藥物進入人類乳汁、對於哺乳嬰兒或對於乳汁分泌之影響的資料。在考量哺乳對於嬰兒發育與健康益處時，也應顧及母親對於藥物的臨床需求，以及藥物或潛在的母體狀況對於哺乳嬰兒可能造成之不良影響，衡量臨床上的風險利益。
兒童及老年人族群患，對於藥物的療效及安全性評估目前尚未有充分試驗數據。
五、臨床試驗
2018 年發表的REGAIN study，探討galcanezumab預防慢性偏頭痛的效益；進行為期3個月雙盲、隨機、安慰劑對照的第三期人體試驗，並於解盲後繼續追蹤9個月的開放性研究。收案條件是18至65歲的慢性偏頭痛患者依2：1：1隨機分派至安慰劑(n = 558)、和120mg galcanezumab (n = 278)或240 mg galcanezumab (n = 277)。主要評估指標為試驗期間(3個月)頭痛天數(migrain headache days, MHD)相對於基準線(每月偏頭痛總數)整體平均變化。結果顯示，試驗起始MHD每月平均天數為19.4天；安慰劑組下降2.7天，實驗組120 mg galcanezumab下降4.8天，240 mg galcanezumab下降4.6天。實驗組的二種劑均表現出顯著地降低頭痛天數9。
根據另外兩個臨床試驗EVOLVE-110和EVOLVE-211進行6個月的雙盲、隨機分配、安慰劑對照試驗，比較galcanezumab實驗組與安慰劑組差異。收案條件是慢性偏頭痛患者依1：1：2隨機分派至120mg galcanezumab、240 mg galcanezumab(實驗組起始劑量皆為240mg)和安慰劑組。主要評估指標為6個月試驗期間頭痛天數(migrain headache days, MHD)相對於基準線(每月偏頭痛總數)的整體平均變化(頭痛減少天數)。試驗結果顯示，兩組實驗組治療劑量平均約下降4.2至4.7天，安慰劑組約下降2.7天，且具有統計學上顯著意義(p<0.001)，因此使用galcanezumab 120mg 或240 mg ，皆可以有效降低偏頭痛的發生天數，但是對於使用galcanezumab 120mg 或240 mg兩種劑量之間並沒有顯著差異。次要的評估指標為每月偏頭痛天數下降 ≥50%、75%和100%之人數平均百分比、每月偏頭痛服藥天數變化、偏頭痛量表分數。試驗結果顯示，兩組實驗組相較於安慰劑組，皆有效降低偏頭痛天數下降≥50%、75％和100%的人數，降低嚴重程度，提升病人的生活品質，且具有統計學上顯著意義(p<0.001)。
根據臨床試驗EVOLVE-1，galcanezumab藥物最常見的副作用為注射部位不適。注射部位疼痛，安慰劑組發生率為17.4%，實驗組galcanezumab 120mg 和240 mg分別為16%和17.4%，但是兩組間無統計學上顯著意義；而注射部位搔癢，安慰劑組的發生率為0.2%，實驗組的galcanezumab 120mg 和240 mg分別為4.4%和4.6%，具有統計學上顯著意義(p<0.05)；注射部位的反應，安慰劑組的發生率為0.9%，實驗組galcanezumab 120mg 和240 mg為3.4%和5.5%，具有統計學上顯著意義(p<0.05)。
六、不良反應
藥物常見不良反應為：注射部位不適(約18%)，包含注射部位疼痛、紅斑和搔癢。
臨床試驗中及上市後曾發生過敏反應(例如呼吸困難、蕁麻疹和皮疹)，上市後亦有全身性過敏反應(anaphylaxis)及血管性水腫案例通報，因為這些反應是從不確定人數的群體中自發性通報，無法確實估算發生的頻率，或證實與使用藥物之因果關係。
肆、結語
偏頭痛長期以來為人們困擾的神經性疾病，傳統預防偏頭痛藥物較不具專一性。近年來醫學研究的進步，研發出數個CGRP單株抗體的藥物，具高度專一性，優於傳統藥物；其中galcanezumab臨床試驗證實對於預防慢性偏頭痛具有顯著效果，且無明顯地藥物交互作用、副作用低、每月僅須用藥一次，大幅地提升病人的服藥順從性，期待藥物為預防偏頭痛開創新紀元，更可以有效提升患者生活品質12。
Galcanezumab for Preventing Chronic Migraine
Wei-Chen Chen, Wen-Jin Tung
Division of Pharmacy, Yuanlin Christian Hospital
Abstract
Today, migraine is a neurological disease with high disability and severe pain. It is a disease that can be controlled but not cured. Current migraine prevention drugs including beta-blockers, calcium blockers, antidepressants and antiepileptic drugs have been clinically mainstreamed. Unsatisfactory efficacy and side effects of current prevention drugs contribute to intolerance and poor adherence. Galcanezumab is the first monoclonal antibody against CGRP to be more specific for the treatment of migraine. In the REGAIN clinical trial, galcanezumab can effectively prevent chronic migraine attacks and reduce the number of headache days per month. The effect is particularly remarkable, and there are no serious side effects in the REGAIN clinical trial. The efficacy and safety of CGRP monoclonal antibody galcanezumab are demostrated in Phase II and Phase III clinical trial. In October 2019, Taiwan FDA approved galcanezumab for the preventive treatment of migraine in adults.
參考資料：
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12. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, et al: CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018 Jun;14(6):338-350.
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