以機器學習優化萬古黴素劑量設置
陳麗珺1、楊淑珍1、廖玲巧1、吳秋宜1、謝月貞2、方國定3
1台大醫院雲林分院藥劑部
2台大醫院雲林分院檢驗醫學部
3國立雲林科技大學資訊管理系
摘要
萬古黴素(vancomycin)常用於外科手術或抗藥性細菌感染，然而給予過量可能會產生腎毒性，且vancomycin是時間依賴型抗生素，需達到有效血中藥物濃度，並維持一段治療時間才能發揮殺菌效果。為避免副作用並維持有效治療濃度，除了設定適當維持劑量(maintenance dose)頻次，還要密切監測血藥濃度，本篇介紹2020年American Society of Health-System Pharmacists(ASHP)最新的vancomycin監測目標，24小時血中藥物濃度曲線下面積(area under curve, AUC24)應維持在400-600 mg•h/L。而其計算公式複雜且人體間藥物動力學差異很大，為簡化繁複計算、建立便利的輔助資料，乃應用機器學習(machine learning, ML)分析非線性資料，以年齡、體重與肌酸酐清除率(creatinine clearance, Clcr)做為分類節點來建立決策樹(decision tree)分類模型，協助臨床決策判斷。
關鍵字： 決策樹、萬古黴素、機器學習、decision tree、vancomycin、area under curve
壹、 前言
Vancomycin常應用於外科手術或是嚴重革蘭氏陽性菌之治療，尤其是治療抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus, MRSA) 的首選用藥，然而給予過量可能會產生腎毒性1,2。Vancomycin是時間依賴型抗生素，需達到有效血藥濃度，並維持一段治療時間才能發揮殺菌效果，但是vancomycin在不同病人的生物利用率差異很大，是一種非線性的分佈情形，容易受到腎功能、合併用藥、病人身體狀況或是疾病發展等因素影響。為避免副作用並維持有效治療濃度，除了設定適當maintenance dose，還要密切監測血藥濃度，2009年ASHP建議監測血中藥物低谷濃度 (trough)為確認療效最準確、最實用的方法，若治療菌血症、腸炎、骨髓炎、腦膜炎和院內感染性肺炎等複雜感染的S. aureus，trough應控制在15-20 mg/L；如果最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)=1mg / L，則trough至少需控制在15 mg/L以上，AUC24除以MIC才能達到400的目標值3。但2014年Neely等人發現，相較於使用完整模型估算AUC，如僅監測trough和peak-trough均會低估真實AUC，其平均95%CI 23%（95%CI 0.11-0.33, P=0.0001）和14%（95%CI 0.07-0.19, P<0.0001），得知trough與AUC的相關性並不高4。所以2020年 ASHP更新建議，將監測目標從trough改為AUC，AUC24/MIC >400具治療效果，如<400則可能產生抗藥性菌株，並將AUC24目標值設為400-600 mg•h/L (假設MIC為1 mg/L)5。
貳、 Vancomycin AUC監測方法
有許多方法可估算病人的藥物動力學模型，本研究使用Sawchuk-Zaske method並計算出AUC24，此公式有兩個限制6：(1) 需等到穩定狀態(圖一)才能抽血 (2) 需兩個不同時間點的血藥濃度才能計算；對於藥物動力學變化很大的患者，Sawchuk-Zaske method的結果會較其他公式更加可靠。臨床上由藥師建議起始劑量(loading dose)及maintenance dose，經四到五次給藥才能達穩定血藥濃度，再抽取兩個時間點的血液進行藥物濃度檢驗，並由藥師應用繁複公式計算AUC24，整體最少需耗費二至三天的時間，然而使用 vancomycin者通常為症狀較嚴重的病人，不論是濃度不足影響治療黃金時間，或是濃度過高增加副作用機率導致病況加重，都是治療上不樂見的。
圖一 血中藥物濃度曲線
參、 機器學習在醫療領域的應用
資料探勘(data mining)是計算機科學領域中新興的跨學科領域，係從龐大的資料庫中提取有用知識的科學，提取方法包含機器學習、統計學與資料庫管理系統等，多種方法交互使用下，從資料庫中發現關係與樣式的計算過程。近年隨著機器學習與大數據的發展，國外也開發許多藥物濃度預測系統(model-informed precision dosing, MIPD)，例如Adult and Pediatric Kinetics, BestDose, DoseMe, InsightRx和Precise PK等軟體7，應用貝氏分類(Bayesian model)優化臨床劑量選擇，但其用來訓練模型的病人資料以白種人居多，且購買預測系統所費不貲。本研究使用的Sawchuk-Zaske method與Bayesian model不同，Bayesian model僅蒐集一個血藥濃度，雖然可以在達穩定血藥濃度前，就利用藥物動力學的估計參數進行預測，然而對於藥物動力學變化很大的患者，如以Sawchuk-Zaske method蒐集兩個時間點的血藥濃度做計算，結果會更加可靠。
機器學習最主要可分為四種：監督式學習、非監督式學習、半監督式學習及強化學習8，決策樹屬於監督式學習的分類方法，最早在1986年由Quinlan所提出9，主要目的是產生一個易讀又簡潔的決策樹，來表達其所建立的分類模組，類似於流程圖結構，透過一系列的問與答(決策屬性，node)，決定true or false來進入下一個分支，直到最終分類結果(類別，leaf)為止。而此分類模型的好壞，則是透過測試資料集(testing data)判斷是否被正確分到對應類別，若分類正確筆數越多，代表此分類模型越好。北海道大學Imai等人10運用decision tree建立預測模型，對於腎絲球濾過率預估值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥50 mL/min/1.73m2、體重≥40kg的患者，提供maintenance dose建議，並且trough值落在10-20mg/L的準確率(precision)可達50.6%，與傳統劑量設定方法相比獲得了更加精準的治療劑量，以建構出的醫療模型輔助臨床決策。
因此，若能大量蒐集病人資料、建立資料庫，再應用Sawchuk-Zaske method及machine learning訓練出符合本院病人的預測模型，就能找出不同情況下合適的maintenance dose，可節省計算時間以快速達到目標AUC24，還可以降低腎毒性發生、減少住院天數等長期成本，使臨床工作中有更大的靈活性和便利性。
肆、 研究對象與分析方法
本研究經人體試驗委員會審查通過(案號：202104017RINC)，蒐集雲林某區域教學醫院自2020年11月1日至2021年7月31日九個月期間，有使用vancomycin且監測血藥濃度的病人，進行回溯性分析，共蒐集245人並依序排除(圖二)後，93位病人適合用於訓練ML：
圖二 用於ML訓練之研究對象選取過程
一、 小兒(<20 歲)：9人。
二、 洗腎：47人。這兩類病人腎功能不穩定，且有特殊用藥方式及藥物血中濃度監測(therapeutic drug monitoring, TDM)目標，因此不列入建模資料。
三、 資料不完整：31人。排除未能完整進行TDM的病人包括3位病故、13位於蒐集血藥濃度前停藥或改用其他藥物、15位僅監測trough值或抽血時間錯誤無法計算。因本院在2020年11月開始根據2020年ASHP修正TDM方式，從僅監測trough值改為監測兩時間點血藥濃度並計算24小時AUC，所以監測時間錯誤者多落在2020年11-12月，為藥師端與醫療單位於治療方法轉變過程中所造成的資料損失。
四、蒐集剩餘158人的年齡、性別、身高、體重、身體質量指數(BMI)、血清肌酸酐(serum creatinine, Scr, <0.8 mg/dL以0.8計算)、Clcr、maintenance dose (mg*給藥頻次)、使用期間是否曾入住加護病房超過24小時、是否併用易造成腎損傷藥物超過24小時(記錄使用vancomycin的同時是否併用nonsteroidal anti-inflammatory drugs、furosemide、piperacillin-tazobactam、amphotericin B、aminoglycoside antibiotics、vasopressor drugs等藥物)10，應用以上病人參數與兩時間點血藥濃度，根據Stanford Health Care vancomycin dosing guide11以Sawchuk-Zaske method、一室藥物動力方程式及梯形面積法算出AUC24，計算步驟與公式如圖三及表一。
圖三 AUC24計算步驟
表一 AUC24計算公式
五、排除AUC24<350或>600的資料(47)。因為Sawchuk-Zaske method會略為低估實際AUC24，本研究乃設計目標值為350≦AUC24≦600，被排除的47位中，根據AUC24計算結果馬上停藥或改用其他藥物者15位、在停藥前仍未找到合適maintenance dose者3位、有進行劑量調整但未完整TDM者20位、因臨床考量未調整者9位。劑量調整過程由藥師根據第一次TDM計算出的藥物動力學參數，將新劑量與排除速率常數(ke)及擬似分佈體積(Vd)進行估算，選用預期AUC24達目標值的maintenance dose，雖然目前未有正式文獻支持此做法，但臨床實務上有時會為了減少病人重複抽血次數、降低醫療負擔及檢驗成本等，調整maintenance dose後僅監測trough值是否與估計值相同，並預期AUC24也能達目標值，因此並未完整進行TDM而被排除，若臨床上許可，仍應以兩時間點血藥濃度估計較為適當。
六、排除樣本數不足五人的八種maintenance dose共18人。蒐集到的資料高達13種劑量頻次，因總病人數較少且偏向高齡病人，各種maintenance dose使用人數有所差距，因此排除本院使用機率不高或僅適合少數病人的maintenance dose，分別為500mg QD：4位、600mg QD：1位、750mg QD：3位、900mg QD：1位、1000mg QD：2位、1000mg Q6H：4位、1250mg Q12H：2位、1250mg Q8H：1位。
七、其常用五種maintenance dose為500mg Q12H、750mg Q12H、1000mg Q12H、750mg Q8H及1000mg Q8H，各類別均至少10位病人以上使用，共93人(表二)。
表二 病人特性
八、將表二病人特性及maintenance dose等參數輸入資料探勘之機器學習軟體Weka (版本3.8.4)，以J48決策樹建模，因樣本數較少，驗證方法選用交叉驗證法(cross-validation)為一種充分應用少量數據集建模的方法，並設定驗證折數(folds)為16，表示將訓練資料集分為16等份，每次選出其中15等份作為訓練資料建構決策樹，剩下1等份作為測試資料評估決策樹，並輪流取不同等份作測試與訓練，最終將16次的準確度(accuracy)平均以減少選擇偏差，另為避免決策樹過於緊密或精確地匹配特定資料集而發生過擬合(overfitting)，以致於無法良好的應用於未知資料，將每個類別最少實例數量(minNumObj)設定為6；經上述設定可以最佳演算效能獲得最優決策樹，決策樹實驗模組如圖四。
圖四 決策樹實驗模組
伍、 結果
以Clcr、體重與年齡做為建構之決策樹分類節點(node)可獲得最佳分類結果，其敏感度(sensitivity，又稱召回率recall)為61.3%、準確率(precision)為60%及 F值(F-measure or F-score)為60.1%（圖五、表三）。
圖五 Vancomycin maintenance dose decision tree
表三 五種maintenance dose決策樹分類結果
決策樹分類過程首先根據病人Clcr判別，若Clcr>93 mL/min則建議使用1000mg Q8H；若Clcr≦55 mL/min則依據體重分類，體重≦63kg可使用500mg Q12H、>63kg可增加劑量至750mg Q12H；若Clcr>55且≦93 mL/min，下一個判斷node為年齡，>61歲的族群，如體重>71kg建議給予750mg Q8H、≦71kg建議給1000mg Q12H，在年齡≦61歲的族群，體重≦56kg可選用750mg Q12H、若體重>56kg則再次依年齡細分，>56歲使用1000mg Q8H、≦56歲使用1000mg Q12H。因此當臨床上收治一位65歲病人Clcr=85mL/min、60kg欲使用vancomycin治療，根據本研究建構之決策樹分類，可快速得出maintenance dose建議用量為1000mg Q12H。
陸、 討論
一、 本研究之決策樹仍有可改善處，首先，在排除AUC24<350或>600的資料中，有9位病人考量臨床情況未進行調整，此類病人數少、難以找出關聯性，若未來有更多資料，將進一步研究不調整的原因與監測目標的關係；再者，決策屬性分類節點(node)的年齡歲數偏高，係因雲林縣人口老化嚴重，蒐集到的病人年齡層本身就偏高，因此本分類樹雖適用雲林某區域教學醫院病人，但可能較不適合輔助年輕族群的maintenance dose決策。
二、 國內尚少見應用機器學習於藥物劑量設置的研究，預測敏感度61.3%仍有進步空間。2020年北海道大學Imai等人10蒐集654人建立的vancomycin劑量設置決策樹，其敏感度為50.6%，TDM目標為trough值，分類結果以「每公斤給予多少毫克的藥物(mg/kg)」提供給藥建議，然而，全日總劑量容易忽略不同給藥頻次於血中累積trough、peak、AUC24的差異。
三、 本研究之決策樹係根據ASHP最新建議以AUC24為TDM目標，將分類結果設定為「劑量及頻次」，可給予更精確maintenance dose建議並減少副作用發生率。
四、 本院更新TDM方式尚不足一年，蒐集的資料略顯不足，若未來能增加樣本數，平均地蒐集各類病人資料、持續訓練模型，期許能達到更準確的預測結果，進而以機器學習輔助醫療決策。
Using Machine Learning to Optimize Vancomycin Dose Setting
Li-Chun Chen1, Shu-Chen Yang1, Ling-Chiao Liao1,
Yueh-Chen Hsien2, Kwo-Ting Fang3
1Department of Pharmacy, 2Department of
Laboratory Medicine
National Taiwan University Hospital Yun-Lin
Branch
3Department of Information Management, National Yunlin University of Science and Technology
Abstract
Vancomycin is usually used to treat surgery and antibiotic resistance bacterial infections. However, overdose can cause severe renal toxicity. Vancomycin is a time-dependent antibiotic, when drug concentrations are maintained above the minimum inhibitory concentration (MIC) and keep for a period can exert optimal bactericidal effect. In order to avoid side effects and keep therapeutic serum concentration, we should not only recommend appropriate maintenance dose, but also do therapeutic drug monitoring (TDM). We’ll introduce the 2020 ASHP guideline about new TDM target of vancomycin. It emphasizes a ratio of area under the curve (AUC) over 24 hours to MIC of 400 to 600 mg•h/L as the primary pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) predictor of vancomycin activity. However, AUC/MIC equations are complicated, PK and PD also different in people. Therefore, we used machine learning to analyze non-linear TDM data, then built a decision tree by considering age, weight and Clcr as the classification nodes. Vancomycin dose setting decision tree can recommend dosage easily and assist medical personnel to make clinical decision.
參考資料：
1. Jeffres MN, Isakow W, Doherty JA, et al: A Retrospective Analysis of Possible Renal Toxicity Associated with Vancomycin in Patients with Health Care–Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia. Clinical Therapeutics, 29(6), 1107–1115. DOI: 10.1016/j.clinthera.2007.06.014
2. Tongsai S, Koomanachai P: The safety and efficacy of high versus low vancomycin trough levels in the treatment of patients with infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a meta-analysis. BMC Res Notes. 2016;9(1):455. Published 2016 Sep 29. doi:10.1186/s13104-016-2252-7
3. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al: Therapeutic monitoring of vancomycin in adult’s summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2009;29(11):1275-1279. doi:10.1592/phco.29.11.1275
4. Neely MN, Youn G, Jones B, et al: Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing?. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):309-316. doi:10.1128/AAC.01653-13
5. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al: Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(11):835-864. doi:10.1093/ajhp/zxaa036
6. Chakrabarti S, Ester M, Fayyad U, et al: Data Mining Curriculum: A Proposal (Version 1.0) April 30, 2006. Retrieved 4 14, 2021, from ACM SIGKDD: https://www.kdd.org/exploration_files/CURMay06.pdf
7. Turner RB, Kojiro K, Shephard EA, et al: Review and Validation of Bayesian Dose-Optimizing Software and Equations for Calculation of the Vancomycin Area Under the Curve in Critically Ill Patients. Pharmacotherapy. 2018;38(12):1174-1183. doi:10.1002/phar.2191
8. 王鼎宏：使用機器學習方法預測加權指數之研究。台灣，台南：國立成功大學，2016，56p。
9. Quinlan JR: Induction of Decision Trees. Machine Learning 1 Kluwer Academic Press, 1986; p.81-106
10. Imai S, Takekuma Y, Miyai T, et al: A New Algorithm Optimized for Initial Dose Settings of Vancomycin Using Machine Learning. Biol Pharm Bull. 2020;43(1):188-193. doi: 10.1248/bpb. b19-00729.
11. Stanford Health Care: SHC Vancomycin Dosing Guide. Issue date: 11/2015. Last Revision: 10/14/2020. Last Approval: 12/2020
通訊作者：吳秋宜／通訊地址：雲林縣斗六市雲林路二段579號
服務單位：台大醫院雲林分院藥劑部／聯絡電話：(O) 05-5323911 ext 2001
