淺談表淺性膀胱癌的免疫療法－
卡介苗
李惠超1、王紹全1、陳宣志1,2
1中山醫學大學附設醫院、2中山醫學大學家庭暨社區醫學科
摘要
膀胱癌是泌尿系統中常見的惡性疾病，之中約有75%為表淺性膀胱癌，因其極易復發且進展快速的特性，在經尿道膀胱腫瘤切除術(Transurethral resection of the tumour, TUR-BT)後常會接續膀胱灌注化學治療藥品或卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)作為輔助性的治療。BCG為一種用牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，最早用於預防肺結核；自Pearl在一項屍檢研究發現結核病的患者罹患癌症的機率較低，引發了後續一連串BCG用於癌症治療的研究，進而發現BCG能有效地對抗表淺性膀胱癌。BCG的作用機轉獨特，可透過直接作用於癌細胞與誘發身體免疫機制來毒殺癌細胞有別於化學藥物直接毒殺，故稱為免疫療法。灌注的時機點為TUR-BT後傷口愈合後開始，灌注可分誘導治療和維持治療，治療期的長短取決於病患癌細胞惡性的程度。目前許多指引已將BCG的免疫療法列為表淺性膀胱癌的首選用藥。
關鍵字： 表淺性膀胱癌、卡介苗、免疫療法
壹、 膀胱癌簡介
膀胱癌是泌尿系統中常見的惡性疾病，依國民健康署最新的資料顯示，108年新增2,410名膀胱癌的患者，占泌尿器官個案數的41.72%；該年共有1,086人死於膀胱癌，位居癌症死亡原因男女分別為11和13位。男性發生膀胱癌的機率是女性的3倍；而膀胱癌發生的年齡由40歲開始便逐年增加。膀胱癌可依腫瘤是否侵襲到肌肉層而分成非肌肉層侵犯型膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌肉層侵犯型膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)兩大類，然而以NMIBC佔大多數約75%；NMIBC又稱為表淺性膀胱癌可分為癌細胞只在膀胱黏膜層出現的扁平狀原位癌又叫上皮內癌(Carcinoma in situ, CIS)、及形狀類似蕈類僅在膀胱黏膜層非侵犯性小範圍生長的Ta期與已進入膀胱壁黏膜下固有層的T1期。癌細胞惡性的程度即以疾病復發和進展為更具侵襲性的風險區又可分成高度與低度兩種。一般而言，NMIBC可透過TUR-BT將腫瘤完全刮除，但因極易復發並快速進展成MIBC，因此在TUR-BT後常會接續化學治療藥品或卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)膀胱灌注作為輔助性的治療。一般來說，低惡性程度的膀胱癌可選擇化學藥品(mitomycin C, Gemcitabine)灌注，而包含CIS或高惡性程度的膀胱癌則建議選擇膀胱內灌注免疫藥物BCG作為接續治療1,2。
貳、 BCG的研發過程
BCG是一種用牛的分枝桿菌(Mycobacterium bovis)所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，用於預防結核病。當初是由細菌學家 Albert Calmette 和獸醫 Camille Guérin在1908年時由乳牛乳房中所分離出牛的分枝桿菌，利用含有甘油-小牛膽汁-馬鈴薯的培養基來培養將毒性減弱，經過13年的231 次繼代後所培養出對人體不會造成傷害且遺傳型態穩定的結核桿菌，這種獨特活的牛分枝桿菌菌株以Calmette和Guérin命名，稱為卡介苗或BCG3。
參、 BCG用於治療表淺性膀胱癌的發展歷史
在1929 年時，Pearl在Baltimore約翰霍普金斯醫院的一項屍檢研究中發現，結核病患者罹患癌症的機率較低，當時Pearl便認為結核病和癌症兩者之間存在某種相互對抗的關係，礙於當時實驗室的技術，他無法解釋其原因。到了1893 年，紐約的William B. Coley篩選了各種細菌毒素(包含卡介苗)，甚至將化膿性鏈球菌殺死後製成「科利毒素」，試著透過誘發細菌感染來治療晚期的癌症患者，雖說當時的效果不佳，但確為開啟了BCG用於癌症治療的契機。約至1950 年代後期，紐約的Lloyd Old 在一系列嚴謹的實驗中發現BCG可激活具有抑制或破壞癌細胞能力的巨噬細胞，讓導入小鼠的腫瘤發生出血性壞死，為BCG具有抗腫瘤作用提供了第一個直接證據。1970年，Burton Zbar更進一步建立 BCG 成功治療的準則，即需要 BCG 要能直接接觸腫瘤細胞、該腫瘤細胞須為對分枝桿菌抗原產生免疫反應的宿主、腫瘤的體積不得過大且BCG的量一定要夠。BCG 作為癌症治療的臨床應用始於1969年，當時法國的Mathe以BCG作為急性淋巴細胞白血病的輔助治療有著令人滿意的結果；1970年在美國的Morton 也觀察到用BCG 治療可使惡性黑色素瘤的消退；1975年deKernion等人研究發現可通過膀胱鏡注射BCG而成功治療膀胱中的孤立黑色素瘤。這一連串的研究成果讓人們認定BCG為有效抗癌製劑，開始進行卡介苗用於治療肺癌、前列腺癌、結腸癌和腎癌一系列的臨床研究，最後發現BCG能有效的治療表淺性膀胱癌3。
肆、 BCG作用機轉
雖說BCG來治療表淺性膀胱癌已超過30多年，但BCG的作用機轉至今仍尚未研究透徹，可能的機轉為當膀胱灌注BCG後，BCG表面的fibronectin attachment protein (FAP) 會透分別過fibronectin、α5β1 receptor與腫瘤細胞和正常的泌尿道細胞結合，結合後細胞會將 BCG 吸附後將其內化。BCG可一方面活化caspase 8路徑誘使細胞凋亡、細胞壞死和提升癌細胞內氧化壓力(NO、H2O2)等方式直接促使腫瘤細胞死亡，另一方面又可誘發出細胞因子會引起免疫的骨牌效應，包含BCG可以直接作用於整個腫瘤免疫微環境中的許多細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞、樹突狀細胞等，釋放的IL-6和IL-8細胞因子使這些細胞相互作用，促使宿主的免疫系統來殺死腫瘤細胞；而正常的泌尿道細胞表面富含高度硫酸化的glycosaminoglycan(GAGs)，因GAGs帶負電荷與相同帶負電荷的BCG相斥，減少BCG附著於正常泌尿道細胞，為BCG較少作用於正常細胞的主要機轉4。
伍、 BCG膀胱灌注免疫治療療程
BCG膀胱灌注最佳時機點與治療時程目前尚無定論，考量在切片檢查或TUR-BT後立即開始膀胱灌注BCG易引發結核菌全身感染的風險而導致不必要的副作用，所以一般建議至少2-4周確認膀胱內無傷口後才開始執行BCG膀胱灌注。而BCG的免疫治療療程可分為誘導治療與維持治療，誘導治療為每周一次，連續六周的膀胱灌注；而維持治療的療程很多，每個藥品所建議的都有些許差異，因此若BCG缺藥而更換藥廠時，須提醒醫師處方時留意，如BCG-medac® (RIVM 菌株)仿單建議，在完成誘導治療的第五周起開始為期一年(每月灌注一次，連續灌注12個月)或三年(開始誘導治療起的第3、6、12、18、24、30與第36個月，連續三周每周一次)的維持療法5。而ImmuCyst® (Connaught菌株)仿單建議維持治療為在誘導性治療後的第3、6、12、18、24、30及第36個月，每週灌注一次，給藥一到三週6。Oncotice® (TICE菌株)仿單建議，維持治療是在第3、6、12、18與第24個月，連續三周每周一次共計五個療程7。目前沒有證據顯示哪一種治療療程為最佳，一般而言，針對中度惡化風險的患者，建議選擇1年全劑量 BCG 灌注，至於高度惡化風險的患者，建議選擇1到3年全劑量 BCG 灌注2。全劑量即為仿單所建議單次膀胱灌注的劑量，以OncoTICE®為例，將12.5mg的BCG(一瓶)泡製成50 ml的膀胱內灌注液，透過導尿管先排空膀胱內尿液後再將50 ml的藥品注入膀胱內，並要求患者2小時不能上廁所、藉由變換不同的休息姿勢，讓藥物充分接觸膀胱壁，2小時後再透過尿液排除體外。
陸、 不良反應及注意事項
常見的不良反應包含：可能引發類似流行性感冒的症狀、頻尿或排尿疼痛、夜尿與血尿等。灌藥結束後通常會發燒1天，其他症狀會持續2-3天，也有持續2-3星期的個案，多半會可自行復原，也可透過NSAIDs、phenazopyridine和anticholinergics等藥品來降低患者的不適感。投予BCG前須注意，若患者有在使用TNF antagonists治療牛皮癬、克隆氏症(Crohn disease)與類風溼性關節炎，因免疫系統受到抑制，則應避免使用BCG8；另外BCG對於抗TB藥物(ethambutol, streptomycin, paminosalicylic acid (PAS), isoniazid (INH) and rifampicin)、與部分的抗生素(fluoroquinolones, doxycycline or gentamicin)極其敏感 ，所以在灌注期前，也應避免併用這些藥品。
柒、 結論
膀胱癌雖然不是第一個使用免疫治療的疾病，但卻是免疫治療成功的先驅，身為藥物專家的藥師，對於BCG的知識不應僅局限於為預防肺結核的疫苗，應對BCG可做為膀胱癌的免疫治療有一定的了解，透過與病患分享BCG研發的故事，增進病患對藥品的了解與信心，增加藥品使用順從度，注意藥物間的作用，以提昇治療的成功率。
Bacillus Calmette-Cuerin (BCG) Immunotherapy for Superficial Bladder Cancer
Huei-Chao Lee1, Shao-Chuan Wang1, Shiuan-Chih
Chen1,2
1Chung Shan Medical University Hospital
2Department of family and Community Medicine,
Chung Shan Medical University
Abstract
Bladder cancer is one of the most prevalent malignancies in the urinary system, and approximately 75% of its patients suffer from superficial bladder cancer. Due to its high risk of progression or recurrence, instillations of either chemotherapy or Bacille Calmette-Guerin (BCG) after the transurethral resection of the tumor (TUR-BT) is a common adjuvant treatment. BCG, a well-known vaccine made from attenuated live strain of Mycobacterium bovis, is commonly used towards tuberculosis prevention. A autopsy study done by Pearl concluded that tuberculosis patients are less likely to develop cancer, which opened the door to navigate BCG’s potential in treating cancers and led to the discovery of its incredible effectiveness against superficial bladder cancer. BCG kills malignant cells directly by triggering response from the body’s immune system. Its unique mechanism distinguishes it from the chemical drug poisoning approach, which takes on an immunotherapeutic approach. The timing of installation occurs after the would has healed from TUR-BT, which can further be divided into the induction and maintenance therapy. The length of treatment depends on the level of malignancy of the cancer cells. As of now, many guidelines have listed the BCG immunotherapy as the first choice for superficial bladder cancer treatment.
參考資料：
1. Gardmark T, Jahnson S, Wahlquist R, Wijkstrom H, et al: Analysis of progression and survival after 10 years of a randomized prospective study comparing mitomycin-C and bacillus Calmette-Guerin in patients with high-risk bladder cancer. BJU Int 2007;99:817-20.
2. Babjuk M, Burger M, Capoun O, et al: European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1, and Carcinoma in Situ). Eur Urol 2022;81:75-94.
3. Herr HW, Morales A: History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story. J Urol 2008;179:53-6.
4. Han J, Gu X, Li Y, et al: Mechanisms of BCG in the treatment of bladder cancer-current understanding and the prospect. Biomed Pharmacother 2020;129:110393.
5. BCG-medac® 藥品仿單.
6. ImmuCyst® 藥品仿單.
7. Oncotice® 藥品仿單.
8. Wassim K, Peter B: Treatment of primary non-muscle invasive urothelial bladder cancer. UpToDate Inc. https://www-uptodate-com.sw.lib.csmu.edu.tw/contents/treatment-of-primary-non-muscle-invasive-urothelial-bladder-cancer?search=bcg%20bladder%20cancer&topicRef=96862&source=see_link#H2273037727. (Accessed on May.15, 2022,)
9. Durek C, Rusch-Gerdes S, Jocham D, et al: Sensitivity of BCG to modern antibiotics. Eur Urol 2000;37 Suppl 1:21-5.
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