診斷及治療非結核分枝桿菌肺病
黃俞甄、陳建坊
衛生福利部胸腔病院藥劑科
摘要
非結核分枝桿菌肺病(Nontuberculous Mycobacterium- lung disease, NTM-LD)，因為結核檢驗室分離和鑑定能力增強、宿主因素 (愛滋病患增加及重大傷殘病患的壽命延長) 等，已被公認是可以引起多種臨床疾病的致病細菌。診斷NTM-LD必須要先排除其他可能造成病人肺病的病因，並符合臨床症狀、放射影像及細菌培養標準。在確定診斷NTM-LD後，也不一定代表病人要開始接受治療，是否需要治療，需要考量病人治療的必要性、潛在風險及益處來決定。一旦開始治療後又因容易產生抗藥性及副作用，增加了治療的困難性。
本文將對於NTM-LD流行病學、臨床表徵與診斷及治療部分，進行文獻的彙整與探討，期待透過準確適當的個別治療，提供有效的療法，並減少可能的抗藥性及副作用，為NTM-LD病人帶來更大的治療效益及生活品質。
關鍵字： 非結核分枝桿菌肺病、Nontuberculous Mycobacterium- lung disease、Mycobacterium avium complex、M. abscessus complex、M. kansasii
壹、前言
NTM (Nontuberculous Mycobacterium)是一種廣泛存在於水、土壤及植物的腐生菌，至今已發現約200種菌株分型，因人傳人的風險極低故較少受到重視，直到1950年代逐漸出現感染人類的病例之後，NTM的鑑定與診斷才受到重視。可藉由接觸帶有病菌的環境或動物而感染，大部分的NTM對人體是伺機性致病菌並非絕對致病菌。不同NTM菌株分型的致病力、感染位置與對抗生素的敏感度不同。快速生長型易造成皮膚、骨骼及關節感染，而慢速生長型易造成肺臟及淋巴結感染。NTM對多數第一線抗結核藥物具抗藥性，其中治療快速生長菌必須依據藥物敏感度試驗結果給藥；但其他NTM對藥物敏感度試驗臨床參考價值不高1, 2。
在人類的各種NTM疾病中，最常見的是NTM-LD (Nontuberculous Mycobacterium- lung disease)，NTM-LD好發於肺部結構異常、停經後女性、免疫功能不全 (CD4+ T淋巴球低於50μL) 3者3.4。然而，如果不及時治療，可能導致臨床病程惡化，並導致肺部破壞和功能下降。
貳、NTM-LD疾病介紹與診斷標準
一、NTM-LD流行病學
近二十年來，世界各地NTM-LD發生率逐年增加，主要原因為結核檢驗室分離和鑑定能力增強，宿主因素 (愛滋病患增加及重大傷殘病患的壽命延長) 等，已被公認是可以引起多種臨床疾病的致病細菌。依NTM是否在7天內於固態培養基生長成可見菌落群，可分為慢速或快速生長型。慢速生長型有Mycobacterium avium complex (MAC )、M. kansasii (Mycobacterium kansasii)等；而快速生長有M. abscessus complex (Mabs)、M. fortuitum等。在美國，MAC占NTM病例的64%- 85%，其次是M. abscessus/ chelonae (3%-13%)。在歐洲，MAC是較少見，M. kansasii, M. xenopi與M. malmoense占大部分的病例5。
回顧台灣過去十年的流行病學，NTM的分佈在台灣各地有所不同。北台灣主要為MAC (42.3%)，而南台灣為MAC (27.3%)及Mabs (27.7%)二種共同盛行6。
二、NTM-LD臨床表徵與診斷7
依據2007年美國胸腔醫學會(ATS)制定的NTM指引，診斷NTM-LD必須要先排除其他可能造成病人肺病的可能病因；若病人合併其他肺部疾病時，應評估並優先治療共病症，若仍無法改善時，再判定肺病是否為NTM所致。對懷疑患有NTM肺病患者的評估應包括以下內容：1.胸部X光片或在沒有腔洞(cavitation)的情況下進行胸部電腦斷層 (chest high-resolution computed tomography, HRCT)；2.以抗酸桿菌 (acid-fast bacilli, AFB)分析三套或更多痰檢體；3.排除其他疾病，例如結核病。最後的診斷必須滿足臨床影像學和微生物學的標準才能確認 (表一)。
表一 NTM-LD臨床診斷標準7
NTM-LD的症狀多變且無特異性，但幾乎所有患者都有慢性或複發性咳嗽。其他症狀還包括痰液產生、疲勞、呼吸困難、發燒、咳血、胸痛和體重減輕。由於合併存在的肺部疾病，例如支氣管擴張及吸煙(X光片上也會有腔性混濁，且AFB多呈陽性)，常使診斷變得困難。在胸部聽診時，可能會有旋風聲、爆裂聲、喘鳴聲和吱吱聲7。
易感染NTM的族群為肺部結構改變和免疫缺陷者(如肺結核病史或服用腫瘤壞死因子(TNF)α拮抗劑、皮質類固醇、免疫抑製劑、化學治療劑者)，停經後婦女，體型瘦弱者 (脂肪低和相對缺乏瘦素)，脊柱側彎，眼底凹陷和二尖瓣脫垂者7.8。
參、NTM-LD治療7, 9
在確定診斷NTM-LD後，也不一定代表病人要開始接受治療，是否需要治療，需要考量病人治療的必要性、潛在風險及益處來決定。當病人有臨床症狀加劇、影像學惡化 (肺部病度變大變多、腔性病度產生或惡化、支氣管擴張病度變多或惡化)、微生物菌量變多(培養陽性率上升、抹片由陰性轉陽或價數增加、培養出NTM為致病力強菌種)等病況惡化的情形，較需考慮開始抗生素治療。對於症狀較少，影像學檢查無廣泛變化且細菌負荷低的患者，可先嘗試症狀治療，並持續追蹤。
有時病人呼吸道症狀的臨床惡化可能不是由於NTM感染本身引起的。這些患者可能是因為潛在的支氣管擴張症和COPD而出現症狀，可透過症狀治療加以改善。但症狀治療不能阻止具有纖維腔病變的NTM-LD侵襲性疾病進展，因此此類病人應考慮早期治療。相比之下，非腔性nodular bronchiectatic (NB)型病人疾病惡化的風險較低，並且無需使用抗生素即可穩定控制；但若此類病人惡化並出現症狀加重，細菌量增加或影像學進展，醫師應考慮抗生素治療以減慢NTM-LD的進展10。
NTM-LD依照不同菌株型及藥物敏感性，有不同的治療建議。以下將針對最常見的MAC、Mabs及M. kansasii造成的肺病做治療的介紹。
一旦開始治療後須注意藥物可能產生的副作用，Ethambutol需注意視力的損傷，若發生視力模糊的症狀應立即停用藥物，並定期接受視力檢查及觀察是否有紅綠色盲的情形；Aminoglycoside易造成聽力改變、暈眩等症狀，高危險群的病人應定期接受聽力測驗； 使用Rifamycin應定期監測肝臟功能；Macrolide易造成QT interval延長及聽力損傷，一旦有內耳症狀，即建議停藥。服藥期間應隨時監測臨床反應以做藥物調整之依據。
一、MAC-LD的治療10
依據ATS/IDSA的治療準則，標準治療MAC-LD的3類藥物為 Macrolide (Azithromycin或Clarithromycin)、Rifamycin (Rifampicin或Rifabutin)及Ethambutol。若痰液培養之MAC為Macrolide resistance，則Macrolide可以Isoniazid 300mg (+ Pyridoxine 10mg)或Moxifloxacin 400mg取代。嚴重感染時在起初治療時可加上注射Aminoglycoside (Streptomycin 或Amikacin) 2-3個月。治療需持續至培養陰轉後12個月。在MAC-LD的治療上有以下幾點需要注意。
第一，若患者為NB病變且症狀輕微，最初可使用症狀治療。但若症狀惡化則可考慮使用3種抗生素的治療，若無嚴重感染因子或之前已治療過的患者，建議採用間接性或每周三次(TIW)的療法。第二，ATS / IDSA和BTS指南均建議患有NB病變和嚴重疾病的患者應接受每日治療，不應採用間歇性TIW治療。與ATS / IDSA指南不同，BTS指南將嚴重疾病定義為不僅是腔性病變或嚴重感染，而且還包括AFB塗片陽性呼吸道樣本和嚴重的全身性疾病。因此，根據BTS指南，醫生可能會考慮對非腔性NB和AFB塗片陽性患者進行連續每日的治療。第三，ATS / IDSA和BTS指南均建議，患有MAC-LD和初始纖維腔病變的患者應接受抗生素治療。值得注意的是，根據2019年文獻中顯示11，應將腔性NB型患者與纖維腔病變的患者（即每日治療）一樣對待。第四，對於具有腔性MAC-LD且有廣泛肺部病變或嚴重症狀的患者，通常建議在最初的2個月或3個月內每天口服3種抗生素，加上注射aminoglycoside。最後，對於難治性MAC-LD患者，儘管有可用的抗生素治療，但如果肺部病變是嚴重的，則應考慮手術介入。詳見下表二。
表二 MAC-LD治療建議10
二、Mabs-LD的治療7, 9, 12
治療Mabs-LD是具挑戰性的，需要長期使用多種抗生素進行治療。詳見下表三。其中因Azithromycin比Clarithromycin較不易引起抗藥性，且活性較佳、病人耐受性佳、有較少藥物交互作用、可qd使用等，因此Azithromycin會比Clarithromycin為較佳的治療選擇。若對Macrolide具高度先天抗藥性或誘發抗藥性的Mabs-LD病人，可依病人耐受性，在initial phase期間針劑的藥物延長治療至少3-6個月。
表三 Mabs-LD治療建議12
三、M. kansasii-LD的治療13
治療M. kansasii-LD可每天給予Isoniazid 300mg+ Ethambutol 15mg/kg+ Rifampicin 600 mg，其中Isoniazid可用Macrolide (Azithromycin 250mg或Clarithromycin 500mg bid)取代。治療需持續至培養陰轉後12個月。
肆、結論
NTM是罕見的臨床病原體，建議評估病人是否有症狀加劇需開啟療程，且需依照NTM分型及抗藥性作個別化的治療，必要時可考慮合併外科手術的方式切除病灶。一旦開始治療後須注意藥物可能產生的副作用，隨時監測臨床反應以做藥物調整之依據。當病人治療培養陰轉後12個月都沒有復發，就表示治療成功。
The Diagnosis and Treatment of Nontuberculous Mycobacterium- lung disease
Yu-Chen Huang, Chien-Fang Chen
Department of Pharmacy, Chest Hospital, Ministry
of Health and welfare
Abstract
Nontuberculous Mycobacterium- lung disease, has been widely recognized as deadly bacteria causing a variety of clinical diseases judging by the enhanced laboratory isolation and identification capacity of tuberculosis, host factor e.g. increase of AIDS patients and longer expected life of severely injured patients.
To diagnose NTM-LD, we must exclude other possible lung diseases first, then examine clinical syndromes, radiography and bacterial culture standards. After determining the diagnosis of NTM-LD doesn’t equal immediate treatment. We need to carefully consider potential risk, necessity and benefits of treatment before treating the patient. Otherwise, drug resistance and side effects after treatment may cause difficulty of treatment.
This paper tried to literally review epidemiology, clinical sign, diagnosis and treatment of NTM-LD. It’s expected to benefit treatment procedures and life quality of NTM-LD patients by defining accurate and effective treatment and reducing possible drug resistance and side effects.
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