成人思覺失調症新藥
張珮茹1、郭正睿2、童玟津1
1員林基督教醫院藥劑課、2彰化基督教醫院藥學部
摘要
慢性、高度致殘的思覺失調症盛行率約1%1，現行藥物可以有效改善正性症狀(如幻覺、錯覺)，然而負性症狀(如情感平淡、貧語)的療效則十分有限；再加上已知的藥物不良反應，如運動功能障礙、泌乳激素異常、體重增加、血糖/血脂代謝異常等，皆可能加劇思覺失調症患者的疾病狀態及死亡率1。
新藥lumateperone可同時調節3種與精神疾病有關的神經傳導物質：血清素(serotonin)、多巴胺(dopamine)與麩胺酸(glutamate)。對血清素受體亞型5-HT2A具高度拮抗性(potent serotonin subtype 2A receptor antagonist)、作用於第二型多巴胺受體(Dopamine D2 receptor)突觸前為部分促效劑(presynaptic partial agonist)、突觸後拮抗劑(postsynaptic antagonist)，還透過第一型多巴胺受體間接調節麩胺酸(D1 receptor-dependent modulator of glutamate)；而且不對非目標受體產生交互作用，大幅降低現行藥物不良反應發生的風險1,2。
關鍵字： 思覺失調症、lumateperone、serotonin、dopamine、glutamate
壹、思覺失調症藥物簡介
思覺失調症為慢性精神疾病，表現出思想、情感、認知的錯亂，導致社交與職能受損。臨床症狀多樣，包含正性症狀(如幻覺、錯覺、言語紊亂)；負性症狀(如情感平淡、貧語)，其他常見症狀，如認知功能障礙(如學習、記憶、執行/工作能力下降)；情緒障礙(如憂鬱、焦慮) 等3。
治療藥物以clozapine上市時間(西元1989年)作為界線，1989前上市為第一代藥物，如haloperidol等；1989後上市稱第二代藥物，如clozapine、olanzapine、risperidone、quetiapine等4。大多數第一代與少部分第二代藥物藉由阻斷突觸後神經元的第二型多巴胺受體(postsynaptic blockade of brain dopamine D2 receptors)改善臨床症狀。影像醫學的研究顯示用藥期間大腦皮質(cortical)與紋狀體(striatal areas)的第二型多巴胺受體受到高度拮抗；但由於各型多巴胺受體遍佈中樞神經系統，若該藥物拮抗作用並不侷限於特定區域(nonspecific localization)，其他區域多巴胺受體受到拮抗後，產生運動障礙或泌乳素失衡的副作用5。
第二代與第一代藥物臨床療效相當，但第二代藥物發生運動障礙風險低，取而代之的副作用為體重增加、血糖/血脂代謝異常、鎮靜等。第二代藥物各式副作用源自於對其他受體產生程度不等的藥理作用，包含：血清素受體(5-HT2a receptor)、α-1腎上腺受體(α-1 adrenergic receptor)、組織胺受體(histaminic receptor)、蕈鹼類受體(muscarinic receptor) 5。部分第二代藥物為降低運動障礙風險，發展出作用機轉如：(1)第二型多巴胺受體部分致效劑(D2 receptor partial agonist)，如aripiprazole；(2)第三併第二型多巴胺受體部分致效劑(D3/D2 receptor partial agonist)；如cariprazine；(3)血清素受體亞型5-HT2A反向作用劑(serotonin 5-HT2A inverse agonist)，不具多巴胺受體活性，降低運動障礙發生的風險，如pimavanserin 6。
由於第一代藥物可能導致錐體外症候群(extrapyramidal syndrome, EPS)與遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)，且運動障礙為不可逆轉的副作用，影響患者生活品質甚劇，雖然第二代藥物有體重增加、血糖/血脂代謝異常等疑慮，思覺失調症治療目前仍以第二代藥物為主流4。
貳、新藥介紹
一、藥理作用
有別於現行思覺失調症藥物，lumateperone協同作用於3種神經傳導途徑，調節serotonin、dopamine與glutamate。3種作用分別為：(1)血清素受體亞型5-HT2A拮抗劑，(2)第二型多巴胺受體突觸前為部分促效劑、突觸後拮抗劑；(3)經由第一型多巴胺受體間接調節glutamate。此外，lumateperone不對非目標受體產生交互作用，脫靶效應(off-target effect)低，大幅減少現行藥物可能引起的不良反應1。
二、療效、安全性
【試驗一】335名經第四版精神疾病診斷準則(DSM-IV-TR)確診為思覺失調症的受試者，進行4週隨機雙盲試驗。主要評估指標為「正性及負性症狀評量表」(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)前測與後測總分。PANSS共有30題，每題1-7分評估症狀嚴重度，分數高表示症狀嚴重。受試者隨機分為4組，使用單一藥物治療：lumateperone 42mg、lumateperone 84mg、risperidone 4mg為活性對照組(active comparator)、安慰劑。部分患者因副作用或其它因素未完成試驗，至第4週統計結果，分析如下表一。42mg治療組與risperidone組總分明顯下降，表示症狀獲得改善；而84mg治療組與安慰劑組則未達統計學差異2,7。
進一步分析正性與負性症狀分量表(subscale)如下表一，42mg治療組與risperidone組正性症狀分數皆顯著下降；而負性症狀僅有42mg治療組獲得改善，雖然並未達到統計學上差異(p = .23)，研判原因可能包含：本案受試者負性症狀相對於正性症狀更為輕微，故改善幅度有限；或者28天試驗期不足以觀察到療效；一般而言，負性症狀需要較長時間才能觀察到療效7。
表一 4週臨床試驗用藥組、活性對照組、安慰劑組PANSS前後測總分、PANSS正/負性症狀分量表前後測總分(MMRM)7
除了改善臨床症狀，42mg治療組的副作用發生比例與安慰劑組相當，且優於risperidone組。其中運動障礙–靜坐不能(akathisia)在42mg治療組統計為1.2%，遠低於risperidone組的7.3%；另分析受試者體重變化：lumateperone治療組增加比risperidone組少，詳下表二7。
表二 4週臨床試驗副作用分析7
【試驗二】450名經第五版精神疾病診斷準則(DSM-5)確診為思覺失調症受試者，進行4週隨機雙盲試驗。主要評估指標為PANSS總分。受試者隨機分為3組：lumateperone 28mg、lumateperone 42mg、安慰劑。試驗結果各組主要評估指標分析如下表三，42mg治療組總分比安慰劑組顯著下降，28mg治療組與安慰劑組未達統計學差異1,2。以「Simpson-Angus Scale」、「Barnes Akathisia Rating Scale」、「Abnormal Involuntary Movement Scale」評估錐體外症候群發生率，42mg治療組與安慰劑組的發生比例分別為2%、2.7%。另分析試驗前後體重變化，42mg治療組與安慰劑組的中位數差異不大，分別為0.9kg(-36kg ~ 11kg)、0.7 kg(-12kg ~ 16kg) 1。
上述2個臨床試驗，逾700名受試者的分析結果顯示性別或種族並不影響藥物治療。由於試驗並未囊括18歲以下、65歲以上受試者，故尚無兒童、老年人安全性資料2。
表三 4週臨床試驗用藥組、安慰劑組PANSS前後測總分(MMRM)1
三、使用與注意事項
美國FDA於2019年12月核准lumateperone 42mg口服膠囊劑型，用於治療成人思覺失調症，建議劑量為42 mg、每日一次，與食物併服。常見副作用(發生率>5%)包含：嗜眠、鎮靜、口乾。可能發生腦血管不良反應，如中風、暫時性腦缺血(transient ischemia attack)，禁用於失智症合併精神病症狀(dementia-related psychosis)的老年患者。若發生抗精神病藥物惡性症候群(neuroleptic malignant syndrome, NMS)或遲發性運動障礙，建議停藥。如高度懷疑lumateperone引起白血球減少，建議停藥。用藥期間需注意補充水分，避免脫水導致血壓、心律不穩，進一步增加心血管、腦血管、暈厥等不良反應發生的風險；並安排定期監測血糖、血脂、血壓、心律、體重、血液常規。此外，lumateperone可能降低癲癇發作閾值，癲癇病史者用藥前需審慎評估2。
四、藥物交互作用
CYP3A4誘導劑或中強效抑制劑會影響lumateperone血中濃度，建議避免。常見CYP3A4誘導劑：carbamazepine、phenytoin、rifampin；CYP3A4中效抑制劑：ciprofloxacin、cyclosporine、diltiazem、erythromycin、fluconazole；CYP3A4強效抑制劑：clarithromycin、itraconazole、voriconazole2。
參、結語
數個試驗已證實lumateperone的安全性及有效性，其橫跨serotonin、dopamine與glutamate三種系統的作用機轉除了有效改善正性症狀外，對負性症狀亦具一定療效；發生運動障礙副作用的風險大幅減少，可望提高患者長期用藥的意願，避免中斷藥物治療。
A New Treatment Approach for Schizophrenia
Pei-Ju Chang1, Cheng-Jui Kuo2, Wen-Jin Tung1
1Division of Pharmacy, Yuanlin Christian
Hospital
2Department of Pharmacy, Changhwa Christian
Hospital
Abstract
Approximately 1% of the general population is affected by shizophrenia, a chronic and debilitating mental disorder. Granting that current antipsychotic therapies are effective for improving positive symptoms (eg, hallucinations or delusions). Most of them have not shown clinical meaningful effects on negative symptoms (eg, flattened affect or alogia), and current treatments lead to substantial side effects including motor impairments, prolactin abnormalities, weight gain, and metabolic disturbances. All side effects mentioned above are aggravating factors for the already increased morbidity and mortality in patients with schizophrenia.
Lumateperone is a novel agent, which simultaneously modulates serotonin, dopamine, and glutamate neurotransmission. Different from other antipsychotics, lumateperone acts as a potent serotonin 5-HT2A receptor antagonist, a Dopamine D2 receptor presynaptic partial agonist and postsynaptic antagonist, and a D1 receptor-dependent modulator of glutamate. Additionally, lumateperone lacks interaction with off-target receptors associated with adverse effects of antipsychotics.
參考資料：
1. Correll CU, Davis RE, Weingart M, et al: Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020 Apr 1;77(4):349-358.
2. US Food and Drug Admnistration. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209500s000lbl.pdf
3. Schizophrenia in adults: Clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 2021.)
4. Pharmacotherapy for schizophrenia: Acute and maintenance phase treatment. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 2021.)
5. First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 2021.)
6. Second-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Jun 2021.)
7. Lieberman JA, Davis RE, Correll CU, et al: ITI-007 for the Treatment of Schizophrenia: A 4-Week Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Biol Psychiatry. 2016 Jun 15;79(12):952-61.
通訊作者：張珮茹／通訊地址：彰化縣員林市莒光路456號1樓藥劑課
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