新型巴金森氏症輔助藥物Opicapone

林偉麟、薛汶庭、劉雅沁
長庚醫療財團法人基隆長庚紀念醫院

摘要

2020年9月，台灣食品藥物管理署 (TFDA) 核准了一新型 catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitor—opicapone。Opicapone是一種只作用於周邊，具有選擇性和可逆性的COMT inhibitor，用於巴金森氏症成人患者使用levodopa/DOPA decarboxylase inhibitors (levodopa/DDCI) 無法達到穩定的治療效果，並產生藥效終期運動功能波動現象 (end-of-dose motor fluctuation) 的治療。安全性與有效性均得到兩個隨機、雙盲、安慰劑對照或安慰劑及活性對照的多中心研究證實，可有效減少藥物無法產生效果時間 ( off-time )，且療效不劣於entacapone。Opicapone藥效時間長，不會增加藥物有效控制期間（on-time）產生惱人異動症 (dyskinesia) 的時間，沒有肝臟毒性報告，提供巴金森氏症輔助治療的另一種新選擇。然而，對於需要長期用藥的巴金森氏症患者來說，目前臨床研究最長只有一年期，長期使用的安全性及有效性，皆須更多試驗數據來佐證。

關鍵字： Parkinson's disease、opicapone、motor fluctuation、 levodopa 、entacapone、COMT inhibitor

壹、前言

巴金森氏症 (Parkinson's disease, PD) 是第二常見的神經退化性疾病，僅次於阿茲海默症(Alzheimer's disease)¹。通常PD的患者在50到60歲之間發病，而診斷時的平均年齡為60歲；70歲以上之族群罹病率會明顯增加，且男性略多於女性2。根據Liu, Weng-Ming, et al.利用健保資料庫做的研究，截至2011年為止，台灣有4萬人以上罹患PD，60歲以上的盛行率約1.3%，80歲以上約2%³。

藥物是目前治療PD最基本、最有效的方法。自1960年代以來，左多巴/多巴脫羧基酶抑制劑 (levodopa/DOPA decarboxylase inhibitors, DDCI) 一直是PD治療的黃金準則，研究顯示：對於45歲以上的患者，與多巴胺促進劑（dopamine agonist）和單胺氧化酶-B型抑制劑 ( monoamine oxidase-B inhibitors, MAOB inhibitors) 相比，選擇levodopa/DDCI起始治療對於症狀控制或增加生活品質效果更佳¹。

然而，levodopa/DDCI半衰期不長 (約1.5小時)，且使用一段時間後，藥效維持時間會逐漸變短，主要是因為大腦黑質（substantia nigra）的多巴胺神經元慢慢退化，內生性levodopa的儲存量及合成量越來越少，患者變得更依賴外來補充的levodopa。剛開始只在藥效快消失前出現運動困難之症狀 (end-of-dose motor fluctuation)；但隨著疾病惡化，levodopa血中濃度波動變得頻繁、劇烈且不規律，可能更難以預測症狀的產生時間⁴，此現象稱為運動功能波動 (motor fluctuation)。藥物能有效控制症狀的期間稱「on-time」；藥物無法產生效果，患者出現顫抖、僵硬、動作緩慢等症狀的期間稱為「off-time」。此外，使用levodopa之後也可能引起異動症 (dyskinesia)，產生頭、嘴、手、腳或軀幹不自主的亂動，出現於levodopa血中濃度高於異動症閾值 (dyskinesia threshold) 時⁴。

為處理levodopa/DDCI藥效終期運動功能波動現象 (end-of-dose motor fluctuation)，有幾種輔助治療選擇，如dopamine agonist、MAO_B inhibitors或catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors等。COMT inhibitors當中，tolcapone因有嚴重肝毒性副作用，台灣食品藥物管理署 (TFDA) 並未核准上市。Entacapone於2001年上市，長期以來是COMT inhibitor的唯一選擇。然而entacapone 藥效持續時間短，約2小時，一天需服用3次，常見噁心、腹瀉、尿液變色、異動症等副作用⁵，都可能影響患者服藥順從性。2020年9月，TFDA核准了一新型 COMT inhibitor — opicapone，為輔助治療PD提供另一種選擇。

貳、適應症和用法劑量⁶

當PD成人患者使用levodopa/DDCI無法達到穩定治療效果，產生 end-of-dose motor fluctuation時，可使用opicapone作為輔助治療。Opicapone的建議劑量為睡前50 mg。與食物或服用levodopa類製劑前、後至少須相隔 1小時。此外，opicapone會加強levodopa的作用，在開始使用 opicapone治療的最初幾天至幾週，建議調整levodopa的用量。

參、藥理機轉

Opicapone是一種只作用於周邊，具有選擇性和可逆性的 COMT inhibitor。當使用levodopa/DDCI時，COMT會成為levodopa的主要代謝酵素，催化周邊的levodopa代謝成非活性的3-O-methyldopa (3-OMD)，而3-OMD會與levodopa競爭穿越血腦障壁（blood-brain barrier, BBB）⁷。因此，對服用 levodopa/DDCI (如carbidopa或benserazide) 的患者，opicapone會抑制levodopa代謝，增加levodopa血中濃度，提高其穿越BBB的比例，進而改善levodopa的臨床使用效果(見圖一)。

圖一 Levodopa代謝途徑
註：3-OMD (3-O-methyldopa); COMT (catechol-O-methyltransferase); DDC (DOPA decarboxylase)

肆、藥物動力學

給予單劑量opicapone 50mg後，達到最高血中濃度的時間 (tmax) 為2.0 (1.0-4.0) 小時⁶，最高血中濃度 (Cmax)、藥物濃度-時間之曲線下面積 (Area under the curve, AUC) 與劑量相關⁸，食物會影響opicapone的吸收，導致t_max延後，C_max與AUC下降⁷。Opicapone與COMT親和力高，容易結合形成COMT-opicapone complex。此complex中的opicapone會被O-甲基化 (O-methylation)，形成無藥理活性之O-methylopicapone與demethyl-COMT。而demethyl-COMT再與游離的opicapone結合成不易解離的demethyl-COMT-opicapone complex。雖然opicapone排除半衰期只有約1-1.4小時，但demethyl-COMT-opicapone complex的解離半衰期長達100小時，因此抑制COMT的效果呈現兩階段指數型衰退；第一階段 (第0到24小時) 衰退速率快，第二階段 (第24小時後) 衰退速率慢。換言之，儘管opicapone的排除半衰期很短，但由於opicapone與COMT經一連串反應後，最終恢復回活性COMT的時間緩慢，因此opicapone可以一日一次投予⁸。Opicapone主要經硫酸化 (sulphation) 代謝為無活性的opicapone sulphate 代謝物，由膽汁排出；而葡萄醣醛酸化無活性代謝物 (glucuronidated inactive metabolite) 是唯一在尿液中發現的opicapone代謝物，但僅小於3%的opicapone原劑量⁷。

伍、有效性與安全性^9-11

美國食品藥物管理署 (FDA) 基於38項臨床研究數據，核准 opicapone用於「表現藥效終期運動功能波動現象 (end-of-dose motor fluctuations)，以levodopa/DDCI無法達到穩定治療效果之巴金森氏症成人病人的輔助治療」，其中包含以下兩項第三期臨床試驗 (BIPARK I、BIPARK II)。此兩項試驗皆屬於隨機、雙盲、安慰劑對照或安慰劑及活性對照的多中心研究。兩個試驗招募表現穩定且可預期的藥效終期運動功能波動現象的PD病人，共1027名受試者，在接受原有的levodopa/DDCI藥物或其他輔助治療藥物下 (不包括先前已使用過COMT inhibitors, 如entacapone)，按比例隨機分配接受不同劑量的opicapone、entacapone或安慰劑，為期14-15週的雙盲階段 (double-blind phase) 和後續一年期的開放式延伸研究 (open-label phase) ，評估其有效性及安全性。

發表於刺胳針神經學雜誌的試驗 (BIPARK I)，納入了600例患者，按1：1：1：1：1比例隨機分配 (5mg opicapone=122例：25mg opicapone=119例：50mg opicapone=116例：entacapone=122例：安慰劑=121例)。主要療效指標為與基礎期相比減少的OFF時間 (最小平方平均least-squares mean)。結果顯示：50mg opicapone組平均OFF時間減少116.8分鐘為最多 (標準差 (SE) = 14.0; 95%信賴區間 (95% CI): -144.2 to -89.4 )；其次依序為 entacapone組減少96.3分鐘 (13.4; -122.6 to -70.0)、 opicapone 5 mg組減少91.3分鐘 (13.5; -117.7 to -64.8), opicapone 25 mg組減少85.9分鐘 (13.7; -112.8 to -59.1)、安慰劑組減少56.0分鐘 (13.4; -82.3 to -29.7)。Opicapone 50mg組之療效優於安慰劑組 (OFF時間平均減少60.8分鐘，95% CI: -97.2 to -24.4; p=0.0015)，且不劣於entacapone組 (OFF時間平均減少26.2分鐘，95% CI: -63.8 to 11.4; p=0.0051)，而opicapone 5 mg組 (p=0.056) 和opicapone 25 mg (p=0.080) 的療效與安慰劑組沒有顯著差異。治療引起不良反應的發生比例在安慰劑組、 entacapone組、opicapone 5 mg組、opicapone 25 mg組、 opicapone 50mg組分別為50%、57%、52%、55%、54%。最常見的不良反應為異動症，opicapone 50mg組之發生率最高 (18例，佔16%)，不過全部59例異動症中有80% (47例) 於試驗開始前已有異動症的情況。嚴重不良反應共34件，各組皆少於7%；其中有12件被判定與治療藥物無關。嚴重不良反應的發生率在opicapone組、entacapone組和安慰劑組並沒有顯著差異，有兩件肝臟酵素上升的嚴重不良反應，分別發生於安慰劑組和opicapone 5 mg組。

另一篇發表於美國醫學會神經學雜誌 (JAMA Neurology) 的試驗 (BIPARK II)，納入了427例患者，按1：1：1比例隨機分配 (25mg opicapone組=129例：50mg opicapone組=154例：安慰劑組=144例)。主要療效指標同樣為與基礎期相比減少的OFF時間。結果顯示：平均減少的OFF 時間 (SE) 為50mg opicapone組減少118.8分鐘 (13.8)、25mg opicapone組減少101.7分鐘 (14.9)、安慰劑組減少64.5分鐘 (14.4)。Opicapone 50mg組之療效優於安慰劑組 (OFF時間平均減少54.3分鐘; -96.2 to -12.4; p=0.008)，但opicapone 25 mg的療效則與安慰劑組沒顯著差異 (OFF時間平均減少37.2分鐘; -80.8 to 6.4; p =0.11)。治療引起不良反應的發生比例分別為安慰劑組64.0%、 opicapone 25 mg組69.6%、 opicapone 50mg組72.0%。Opicapone組比安慰劑組更常發生的不良反應為異動症、便秘及口乾，但發生異動症的患者75.3% (58例) 於試驗開始前已有異動症的情況。共有18例發生嚴重不良反應，其中安慰劑組5例 (3.7%)、opicapone 25 mg組4例 (3.2%)、opicapone 50mg組9例 (6%)，而opicapone 50mg組因不良反應而中斷治療的患者也比其他兩組高 (opicapone 50 mg組11.3%、 opicapone 25mg組4%、安慰劑組6.6% )。沒有發生肝功能異常相關的不良反應。

J. J. Ferreira等人以上述兩個第三期臨床試驗及其後續進行為期一年的開放式延伸研究數據，進行合併分析 (pooled analysis) 發表於歐洲神經學雜誌。結果顯示：於雙盲階段，opicapone 50mg組之療效優於安慰劑組 (OFF時間平均減少58.1分鐘; 95% CI: -84.5 to -31.7; p<0.0001)。而與先前個別試驗雙盲階段結果不同的是，opicapone 25mg組的療效亦優於安慰劑組 (OFF時間平均減少35.1分鐘; 95% CI: -62.1 to -8.2; p=0.0106)。於一年期的開放式延伸研究階段結束時，25mg opicapone組的OFF 時間可再減少19.2分鐘，50mg opicapone組也額外減少了8.2分鐘，顯示長期使用opicapone的療效得到維持和增強；而先前於雙盲階段的安慰劑組接受持續一年接受opicapone治療的開放式延伸研究後平均OFF時間也減少了51.1分鐘。

陸、特殊族群的使用：

肝腎功能不佳：在一開放對照性試驗中，健康受試者和中度肝功能不全 (Child-Pugh Class B) 患者在服用單一劑量opicapone 50 mg後的藥物動力學研究顯示，於中度肝功能不全患者中，opicapone的Cmax與 AUC皆明顯增加，然而尚未在重度肝功能不全患者 (Child-Pugh Class C) 中進行過研究¹²。另一項針對以兩個第三期臨床試驗中服用opicapone 50 mg之中度腎功能不全受試者 (GFR/1.73m² < 60 mL/min) 的合併分析研究，結果顯示中度腎功能不全患者的硫酸化無活性代謝物 (opicapone的主要代謝物) 的血中濃度未受影響，尚未在重度腎功能不全患者 (CLcr < 30mL/min) 中進行過研究⁶。

柒、總結

短期與一年期的臨床研究顯示，opicapone 50mg 相較於安慰劑，能顯著降低off-time時間，不會增加on-time產生惱人異動症的時間，且沒有肝臟相關的不良反應。此外，相較於需要一天服用三次的entacapone，opicapone療效不劣於entacapone，且藥效持續時間長，只需一天服用一次，能提高病人服藥順從性，提供輔助levodopa/DDCI治療PD另一種COMT inhibitor的選擇。然而，因為PD需要長期用藥，目前臨床研究最長只有一年期，長期使用的安全性及有效性，皆須更多試驗數據或更長時間來佐證。

Opicapone: A Novel Adjunct to Levodopa in Patients with Parkinson’s Disease

Wai-Lun Lam, Wen-Ting Xue, Ya-Chin Liu
Chang Gung Memorial Hospital, Keelung

Abstract

The Taiwan Food and Drug Administration has recently approved opicapone as an adjunctive therapy to levodopa/DOPA decarboxylase inhibitors (levodopa/DDCI) to treat end-of-dose motor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Opicapone is a novel, potent third generation catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor proven to be efficacious and safe by two double-blind, randomized controlled trials. Compared with entacapone, a widely used adjunct to the disease, a once-daily usage of opicapone provides a more simplified regimen to the patients and could enhance the patients’ compliance by potentially extending the dose interval and reducing the total number of medicine intakes. However, more long-term data are required to elucidate the long-term efficacy and safety of opicapone because the course of treatment of Parkinson’s disease usually lasts for years.

參考資料：

1. Greenwood J, Pham H, Rey J: Opicapone: A third generation COMT inhibitor. Clin Park Relat Disord. 2020;4:100083.

2. 台大醫院巴金森症醫療中心：巴病簡介。台北：國立台灣大學醫學院附設醫院 Available at:http://www.pdcenterntuh.org.tw/ContentAspx/Browser00.aspx?isClass=3&setTable=1&type=3 (access 2020/10/24)

3. Liu WM, Wu RM, Lin JW, et al: Time trends in the prevalence and incidence of Parkinson's disease in Taiwan: A nationwide, population-based study. J Formos Med Assoc. 2016 Jul;115(7):531-8

4. Thanvi BR, Lo TC: Long term motor complications of levodopa: clinical features, mechanisms, and management strategies. Postgrad Med J. 2004 Aug;80(946):452-8

5. Li J, Lou Z, Liu X, et al: Efficacy and Safety of Adjuvant Treatment with Entacapone in Advanced Parkinson’s Disease with Motor Fluctuation: A Systematic Meta-Analysis. Eur Neurol. 2017;78:143–153

6. Ongentys® (opicapone) 50mg Hard capsules; package insert

7. Almeida L, Rocha JF, Falcão A, et al: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of opicapone, a novel catechol-O-methyltransferase inhibitor, in healthy subjects: prediction of slow enzyme-inhibitor complex dissociation of a short-living and very long-acting inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2013 Feb;52(2):139-51

8. Rocha JF, Almeida L, Falcão A, et al: Opicapone: a short lived and very long acting novel catechol-O-methyltransferase inhibitor following multiple dose administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):763-75

9. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2016 Feb;15(2):154-165

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11. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, et al: Long-term efficacy of opicapone in fluctuating Parkinson's disease patients: a pooled analysis of data from two phase 3 clinical trials and their open-label extensions. Eur J Neurol. 2019 Jul;26(7):953-960.

12. Rocha JF, Santos A, Falcão A, et al: Effect of moderate liver impairment on the pharmacokinetics of opicapone. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Mar;70(3):279-86.

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