探討COVID-19疫苗引起全身性禿髮的案例報告
王佳玲1、林泓科2
1秀傳醫療社團法人秀傳紀念醫院藥學部、2秀傳醫療社團法人秀傳紀念醫院免疫風濕科
摘要
感染新型冠狀病毒(coronavirus disease 2019, COVID-19)後出現落髮的情形1，不是常見的症狀表現，但曾經報導過；以及接種COVID-19疫苗後引起圓形禿的罕見副作用，零星案例陸續被通報2。毛髮掉落是一種免疫細胞攻擊毛囊造成的情形，可能發生在感染疾病和接種疫苗之後，近兩年因為感染新型冠狀病毒的人數急速增加，而密集接種COVID-19疫苗後，發現的罕見全身性落髮的案例。
關鍵字： 新型冠狀病毒、COVID-19、疫苗、圓形禿、JAK抑制劑、落髮
壹、 前言
近兩年由於新型冠狀病毒的肆虐，造成全球的感染數激增，疫苗的研發刻不容緩，因此接種疫苗是全球性的健康衛生促進活動，大量且廣泛性的接種之後，陸續有零星圓形禿個案被報導，這是罕見的不良反應，並未記錄於新冠疫苗的不良反應相關資訊裡。此項不良反應雖不至於威脅生命，但可能會影響心理，甚至影響到生活品質。傳統治療方式沒有令人滿意的結果，近年來有許多研究陸續發表，發現用於治療免疫風濕疾病的janus激酶(janus kinase, JAK)抑制劑在圓形禿的治療上有重大的進展，是病人的一大福音。
貳、 圓形禿的成因與治療
圓形禿(alopecia areata)俗稱鬼剃頭，是一種常見的非疤痕性(non scaring)的自體免疫疾病，無性別偏好，比較常影響兒童及青少年，但在任何年齡都有能發生。頭皮是最常發生的區域，也可能發生在全身有毛髮分佈的皮膚，它存在許多形態，如果只是局限在頭皮，呈現區塊性的落髮稱之為斑塊性禿髮(patchy alopecia areata)；少部份會進展到全頭性禿髮(alopecia totalis)，甚至全身有毛髮的地方都脫落，包括腋毛、眉毛、睫毛、恥毛，稱之為全身性禿髮(alopecia universalis)，大約只有5%的病人可能會進展全頭性或全身性禿髮3，此類病人通常有共病存在，最常見的是異位性皮膚炎(atopic dermatitis)，約占圓形禿病人的20-40%，甲狀腺功能異常約占8- 10%，白斑(vitiligo)約占8- 10%4。
導致圓形禿的原因很多，包含基因、免疫反應、心理或精神上的壓力等，已往的致病機轉停留在自體活化T淋巴球攻擊毛囊所導致。近年來藉由研究老鼠模式建立機轉，與人類的毛囊相似，發現毛囊的破壞需要有CD8+NKG2D+ 的T細胞參與(圖一)，與自體抗原有關。毛囊是一個錯綜複雜結構，擁有免疫豁免(immune privilege)，可以抵抗身體的免疫系統，當體內存在自體抗原，促使CD8+NKG2D+ 的T細胞與生長期(anagen phase)的毛囊細胞結合之後，使毛囊的免疫豁免瓦解，導致毛囊萎縮並加速從生長期進入衰退期(catagen phase) 5，因而導致落髮。
圖一 毛囊表皮細胞與CD8+NKG2D+的T細胞的交互作用示意圖4(縮寫：IFN, interferon; IL, interleukin; JAK, janus kinase; MHC, major histocompatibility complex; NK, natural killer; STAT, signal transducer and activator of transcription; TAP-2, transporter associated with antigen processing-2; TCR, T-cell receptor; ULBP3, UL16-binding protein 3)
目前為止，並無美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 核准用於治療圓形禿的藥物，目前治療有類固醇，可口服、外用、局部注射，還有許多非使用適應症(off-label)的藥物參與治療(表一)6，但治療成效不一，還有伴隨比較嚴重的副作用，結果常常令人失望。
表一 傳統用於治療圓形禿的藥物6
參、 案例報告
一位32歲黃種人男性病患，無其他病史，亦無相關疫苗接種不良反應記錄，主訴2021年10月23日接種第1劑輝瑞COVID-19疫苗後，就出現落髮現象，多次就醫，但毫無起色，2021年12月10日接種第2劑輝瑞COVID-19疫苗後，落髮情況更為嚴重，而且軀幹及四肢出現會發癢的丘疹，因此2022年1月5日求助免疫風濕科，做了免疫疾病相關因子的檢查(表二)，結果為陰性，處方7天的desloratadine每日服用一顆以緩解其發癢的症狀(表三)。1月12日與25日再次回診，抽血檢查甲狀腺相關數值，除了促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)稍微高於正常值之外，其它相關數值皆為正常。2月11日回診醫師根據以上相關檢查值診斷為全頭性落髮(alopecia totalis)，並處方口服以及外用類固醇使用。
表二 相關檢驗值
表三 期間用藥
3月1日醫生與病人討論之後，決定開始自費使用tofacitinib 5mg。3月15日回診發現手背已經長出細毛；4月5日再次回診，頭皮、眉毛、手背已經有一些微細毛髮增加，並且為了確保用藥安全，抽血監測相關檢驗生化值、血球數，並且無任何異常變化值。之後持續監測病人用藥安全以及毛髮增長狀態(圖二)。
圖二 依序(左至右)為病人用藥15、45、90天後頭皮毛髮生長情形
肆、 討論
JAKs屬於細胞內酵素，此酵素會將細胞激素或生長因子與接受體在細胞膜上發生交互作用所產生的訊息傳送出去，從而影響造血細胞運轉與免疫細胞功能。在傳遞路徑中，JAKs會促使訊息傳導與轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)磷酸化及活化，STATs則會調節細胞內的機能，包括基因表現8。
JAK抑制劑可用於治療多種自體免疫疾病，如類風濕性關節炎、乾癬、僵直性脊椎炎、異位性皮膚炎等，以及骨髓增生異常疾病，如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅血球增多症(polycythemia vera)。衛服部目前核准的JAK抑制劑，包含ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、peficitinib。最近幾年，研究顯示JAK抑制劑可以促進圓形禿病人的毛髮生長，首先JAK抑制劑阻擋細胞激素的訊息傳遞來終止T細胞對毛囊細胞的免疫反應，再透過JAK抑制作用使毛囊細胞恢復生長期5，來達到刺激毛髮生長的作用。
Tofacitinib為口服小分子標靶藥物，透過JAKs阻止STATs磷酸化與活化，並且抑制JAK1/JAK3組合體，目前衛服部核准的適應症為類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、潰瘍性結腸炎。2014年刊登tofacitinib首次用於治療圓形禿的療效7，之後更有許多相關研究陸續發表，選用此藥作為圓形禿的治療藥物屬於非適應症使用，因此必須就病人對圓形禿在意程度、經濟方面、選擇治療藥物可能產生的副作用與病人討論後，再訂定治療方針。由於生物製劑可有效抑制發炎反應，使體內防禦機制作用也因此受到抑制，容易增加感染風險，因此在開始治療前，應審慎評估tofacitinib治療的風險與效益之後再使用，且須密切監視使用者是否出現感染的徵兆與症狀。當病人其血清檢驗值絕對嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count, ANC) < 1000 cells/mm3，淋巴球計數(lymphocyte count) < 500 cells/mm3、血色素(Hb level) < 9 g/dL，建議停止使用tofacitinib治療8。
伍、 結論
一般認為圓形禿的原因是因為精神或心理壓力導致的一種落髮現象，症狀雖不至於危及生命，但是外觀的呈現卻嚴重影響病人的心理、社交方面，治療沒有最有效的準則，臨床醫師必須就藥物的成效、副作用以及藥物成本方面跟病人好好討論，找出一個最適當的方式來治療，而目前為止，都是非適應症的免疫相關藥物，使用時須監測病人相關檢驗值，避免因為藥物治療而帶來不必要的傷害。
Hair Loss After COVID-19 Vaccination
Chia-Ling Wang1, Hung-Ke Lin2
1Department of Pharmacy, Show Chwan Memorial
Hospital
2Division of Allergy-Immunology-Rheumatology,
Show Chwan Memorial Hospital
Abstract
Hair loss after COVID-19 vaccination is a rare adverse effect, and it hasn’t been recorded on any package insert of COVID-19 vaccine. Alopecia areata is an autoimmune disease and it may occur in patients with infection or after vaccination. Current treatment isn’t efficacious, and JAKs inhibitor are going to be an important role in the treatment of alopecia areata. Because JAKs inhibitor is an off-label use, clinicians should be aware of changes in patients to avoid harm.
參考資料：
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2. Margaret ES, Alyssa B, Neha K, et al: Alopecia areata after SARS-CoV-2 vaccination. JAAD Case Reports 2022; 20: j-j.2352-5126
3. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, et al: Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 177–188, quiz 189-190.
4. Skogberg G, Jackson S, Åstrand A: Mechanisms of tolerance and potential therapeutic interventions in Alopecia Areata. Pharmacol Ther. 2017; S0163-7258(17)30127-4.
5. Korn Triyangkulsri, Poonkiat Suchonwanit: Role of janus kinase inhibitors in the treatment of alopecia areata. Drug Design, Development and Therapy 2018; 12:2323–2335.
6. S. Va˜nó-Galván, P. Fernández-Crehuet, R. Grimalt, et al: Alopecia areata totalis and universalis: a multicenter review of 132 patients in Spain. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Mar;31(3):550-556.
7. Craiglow BG, King BA: Killing two birds with one stone: oral tofacitinib reverses alopecia universalis in a patient with plaque psoriasis. J Invest Dermatol. 2014;134(12):2988-2990.
8. 捷抑炎®膜衣錠5毫克藥品仿單。輝瑞大藥廠，2012。
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