COVID-19疫苗引起急性瀰漫性
脫髓鞘腦脊髓炎的治療
顏素珍
台中童綜合醫院藥劑部
摘要
新冠病毒2型（SARS-CoV-2）引起人類嚴重急性呼吸道症候群，首次在2019年底中國武漢市被發現，其後在2020年3月11日世界衛生組織宣布全球進入大流行，至今全世界已超過400萬人死亡，這波疫情肆虐之下，預防新冠病毒(SARS-CoV-2)疫苗因應而生，SARS-CoV-2 疫苗包括mRNA疫苗如莫德納(Moderna)、輝瑞/BioNTechNT及腺病毒載體疫苗如AstraZeneca(AZ)等等，接種疫苗引起急性瀰漫性脫髓鞘腦脊髓炎(Acute diffuse demyelination encephalomyelitis，ADEM)的發生率缺乏完整文獻，過去發生較多的是痲疹疫苗，發生率約為每百萬人口有1-2人1，疫苗引起ADEM，要確立診斷除需要疫苗接種與ADEM發生之間有相關的時序性外，需要花費較長時間排除其他可能致病原因。本案例為國內首次發表施打AZ疫苗後引發ADEM。
關鍵字： 新冠病毒2型（SARS-CoV-2）、急性瀰漫性脫髓鞘腦脊髓炎、ADEM
壹、 前言
急性瀰漫性脫髓鞘腦脊髓炎(Acute diffuse demyelination encephalomyelitis，ADEM)顧名思義是因免疫異常引起多病灶或瀰漫性腦及脊髓發炎，進而造成神經纖維脫髓鞘，影響神經的傳導，造成神經功能障礙，ADEM多發生在感染後(表一)或接種疫苗後(表二)引起2，疫苗接種引起ADEM發生率不高，發病時間約在疫苗接種後1-3週，一般預後良好，完全恢復率至少50%以上，治療以高劑量類固醇為第一線，高劑量Intravenous Immunoglobulin (IVIG)為第二線治療，當前二者治療仍不佳時，可考慮血漿置換。
表一 引起ADEM可能的感染2
表二 引起ADEM可能的疫苗2
貳、 案例簡介
一位25歲女性病人，體重79公斤，BMI=30.8，無藥物過敏史，無長期用藥史，無過去病史。病人曾於2021年5月18日接種Oxford-AstraZeneca Covid-19疫苗，肌肉痠痛及疲倦持續3天後就緩解，但2021年5月29日(疫苗注射後第11天)開始出現頭痛，會痛到前額，有時在顳葉-枕葉，若疼痛以數字評定量表表達，疼痛程度約6-7(滿分10)，伴有噁心感，睡覺會改善，躺下有時也會改善，病人2021年6月7日凌晨4點開始出現兩側下肢麻木，下半身感覺異常，解尿困難，輕微說話不清楚及意識遲緩，當日即至急診就醫，隔日住進神經內科病房。入院時生命徵象為意識清楚，昏迷指數15 (E4V5M6)、體溫36.9℃、脈搏84次/min、血壓127/76mmHg、呼吸速率17次/min、血氧97%。神經學檢查手指-鼻子測試 (finger-nose test)正常，腳跟-脛骨測試 (heel on shin test)左右兩側均受損，深部肌腱反射(deep tendon reflexes)顯示膝反射及踝反射下降，其他正常，兩腳Babinski sign呈陰性反應，Pinprick 評估感覺位階(sensory level)在T2以下。腦脊髓液檢查脊髓腔壓力open pressure 15.5cmH2O、closed pressure 16cmH2O，脊髓液分析: WBC14 (正常值<10uL)、protein 68 (正常值15-45mg/dL)、glucose 65 (正常值50-80mg/dL)，IgG index=0.13 (正常值<0.7)，無oligoclonal band，anti-aquaporin-4及 anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein抗體均呈現陰性反應，脊髓液細胞學檢查結果均正常，腦膜炎病原體核酸檢驗套組包括細菌及病毒感染，檢查結果均呈現未檢測出(表三)，腦部核磁共振(MRI)檢查顯示大腦白質及腦幹有融合性白質腦病變(confluent leukoencephalopathy )(圖一)，脊椎MRI檢查顯示多發性脊髓病變(圖二)，初步診斷為ADEM，病人在2021年6月10-13日接受Solu-medrol 1g QD 治療，sensory level進步至T4以下，接著以prednisolone口服治療，然後逐漸減量至7月18日停藥，但因肛門括約肌仍控制不佳，病人在2021年6月15-18日接受 IVIG (Intravenous immunoglobulin) 0.5gm/kg/day治療，同時口服Omacor 1g BID、 Vit B complex 1tab BID、 QuinoMit Q10 10puff TID以及肌肉注射Vit B12 1000μg QD 5天以降低發炎，加速神經恢復，sensory level更進步至T6以下，2021年6月18日移除尿管後雖有輕微間歇性尿失禁，但膀胱超音波檢查並無膀胱過動現象且餘尿約100 mL，病人經復健治療後在2021年7月6日出院，並安排3-6個月後再作一次腦部及脊髓MRI檢查。本案例已在2021年6月10日通報疫苗引起ADEM不良反應。
表三 病人腦膜炎病原體多標的核酸檢驗套組檢驗及其結果
圖一 病患腦部MRI T2WI顯示在大腦白質及腦幹有融合性腦白質病變
圖二 病患脊髓MRI T2WI顯示有多發性脊髓病變包括在上胸段脊髓和末端脊髓呈現造影信號增強
參、 ADEM診斷及其治療
ADEM是單相(monophase)病程的急症，需要及早使用glucorticosteroid抗發炎治療，不須長期使用免疫調節劑，不同於多發性硬化症(multiple sclerosis; MS)，MS為多相(multiphase)病程的慢性病，需要免疫調節劑治療，但在剛發病初期，兩者有時很難區分，需要時間追踪，定義發炎性脫髓鞘疾病的標準是依據病理學，ADEM脫髓鞘是多處且散在性的，可發生在腦室周圍白質(white matter)、基底核(basal ganglia)或皮質灰質區(cortical gray matter)，在急性期的3個月內，神經學症狀可能起伏，不能視為復發，急性期(3個月)過後，核磁共振影像上不應有新病灶出現，國際小兒多發性硬化症研究小組(IPMSSG) 2013年更新ADEM診斷標準為 (1) 首次多病灶的臨床CNS事件，臆測為發炎性脫髓鞘引起 (2) 腦病變 (無法由發燒、全身性疾病或癲癇發作後可解釋的行為或意識改變) (3) 在急性期(3個月)腦部MRI異常與脫髓鞘是一致的 (4) 發病3個月後沒有新的臨床症狀或MRI病灶發現3。ADEM是排除性診斷，需先排除CNS感染、CNS淋巴癌(lymphoma)或復發型的MS等， 病人可能須有至少2次以上不同時間點(如發病後3個月及9-12個月) MRI影像以排除初次發病的MS。ADEM在MRI T2加權影像(T2WI)可能會呈現瀰漫性、不對稱腦室周圍腦白質、基底核、丘腦，以及在兩側皮質灰質高訊號病灶，除MRI外，ADEM 在CSF可能輕微上升WBC及protein，不會有oligoclonal band，即使有oligoclonal band，也是短暫存在，臨床多為急性單相病程。治療ADEM缺乏RCT研究，主要以專家意見及觀察性研究為主，高劑量類固醇(Corticosteroid )是最被接受的第一線治療，通常為靜脈注射Methylprednisolone 30mg/kg/day(最大1g/day)，治療5天之後改為口服prednisolone 1-2mg/kg/day，可分4-6週慢慢遞減劑量，減藥過程若太快(<3週)，易有復發的危險性，高劑量類固醇除透過基因路徑(genomic pathway) 調控免疫反應外，另透過非基因路徑(nongenomic pathway)達成快速抗發炎及抑制免疫反應4，若對高劑量類固醇治療效果不佳，第二線治療可加上高劑量IVIG，劑量為2 g/kg, 可分2-5天給藥，IVIG是大分子蛋白質，主要有2個功能性區域，即抗原接合區(Fab)及免疫調節區(Fc)，人體內的細胞表面均有Fc接受器，統稱FcγR，FcγR的家族組成包括數個興奮性接受器(FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIC、FcγRIIIA、FcγRIIIB)、一個抑制性接受器(FcγRIIB)、FcRn及 DC-SIGN等，不同細胞表現的FcγR會有所差異，FcγR與Fc結合後達成免疫調解節作用，例如B-cell選擇性表現FcγRIIB(屬抑制性的)在自體免疫疾病時會下降，IVIG與FcγRIIB結合恢復FcγRIIB的表現，因而可降低自體免疫抗體產生。又例如IVIG與致病性自體抗體競爭內皮細胞上FcRn結合(可延長IgG半衰期)，自體抗體無法與FcRn結合因而會迅速被消滅5，IVIG詳細機轉仍未被完全了解。IVIG目前健保給付項目為特發性血小板缺乏紫斑症(immunothrombocytopenia ; ITP)、格林-巴利症候群(Guillain- Barre Syndrome; GBS)、川崎症候群( Kawasaki's disease)及慢性脫髓鞘性神經炎(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy;CIDP)。ADEM使用IVIG為健保適應症外(off-label use)，IVIG治療ADEM推測可能是IVIG中和致病性抗體作用或與髓磷脂鹼性蛋白(myelin basic protein; MBP)之模擬抗原(mimicking antigens)作用，因而使髓鞘免於發炎反應攻擊破壞。前述第一及第二線治療效果若不佳時，可考慮血漿置換。
肆、 討論
本案例病患接受Oxford-AstraZeneca Covid-19疫苗注射之前並無腦脊髓神經方面疾病，也無流感或病毒感染症狀，疫苗注射後第11天發病，符合一般疫苗注射後1-3週發病的時間，血清及腦脊髓液檢查已排除腦部感染，病患也沒有視神經受損，無anti-aquaporin-4抗體存在且脊椎MRI顯示脊髓病變節數在3節以下，也可排除泛視神經脊髓炎(neuromyelitis optica spectrum disorders; NMOSD)，至於是否可排除MS，需要再追蹤腦部MRI，不過病患在高劑量類固醇及IVIG治療後，sensory level 進步且解尿困難也大幅改善，出院後未使用免疫調節劑，病情恢復良好，Oxford-AstraZeneca Covid-19疫苗注射後引起ADEM是比較可能的。
伍、 結論
疫苗接種引起ADEM發生率不高，且一般預後良好，在新冠病毒2型肆虐當下，權衡利弊得失後，疫苗接種還是重要的。
Management of acute diffuse demyelinating encephalomyelitis caused by COVID-19 vaccine
Su-chen Yen
Department of Pharmacy, Tungs’Taichung
MetroHarbor Hospital
Abstract
The incidence of acute diffuse demyelination
encephalomyelitis (ADEM) caused by vaccination
is lack of well document. Diagnosis should be
established except that there is a time
correlation between vaccination and ADEM
occurrence, it takes a long time to rule out
other possible causes of the disease. ADEM
generally has a good prognosis, with a complete
recovery rate of at least 50%. Treatment with
high-dose steroids is the first choice and
high-dose IVIG is the second choice. When the
above treatments are still not good response,
plasma exchange can be considered. This case is
the first domestic publication of AZ vaccine
induced ADEM.
參考資料：
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4. Stahn C, Buttgereit F: Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Rheumatology. 2008; 4(10): 525-533.
5. Schwab I, Nimmerjahn F: Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system?. Nat Rev Immunol. 2013;13:176-189.
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