腸溶製劑與制酸劑交互作用之探討
林羿序1、馬安民1、葉清政1、施如亮2
1天主教永和耕莘醫院藥劑科、2教學研究部
摘要
腸溶製劑是利用腸溶衣，設計使藥物在鹼性環境下才釋放出主成分的一種特殊劑型，若胃液的pH值上升，腸溶衣可能提前在胃中溶解而釋放出主成分，而失去原有設計所欲達到的臨床藥效。本研究以簡易的實驗材料探討市售10種制酸劑在模擬胃液中對pH值提升的程度，進而推論其對腸溶製劑的影響。藉由實驗得知，各種制酸劑之酸中和能力各有不同，但為了確保腸溶製劑的有效性及避免不良反應的發生，建議腸溶製劑與制酸劑避免併用；如需併用，切記於空腹使用腸溶製劑。本文另以某地區醫院藥師於臨床實務上發現的案例，來提醒醫師在處方及藥師在進行藥事服務時，應多加留意腸溶製劑與制酸劑此兩類藥物併用之問題。
關鍵字： 腸溶製劑、制酸劑、交互作用、enteric-coated preparation、antacid、interaction
壹、前言
藥物與藥物合併使用的結果，以療效的觀點上來看，有可能是加成作用 (addition)、協同作用 (synergism)、增強作用 (potentiation) 或者是拮抗作用 (antagonism)，這是藥理學中藥物交互作用的基本概念。然而，在臨床上常常被忽略的是，當藥物為「腸溶製劑 (enteric-coating preparations)」，同時間併用其他鹼性藥物，如制酸劑 (antacids) 時，有可能使得該腸溶製劑因腸溶衣在鹼性環境下溶解，而無法達到原本設計使主成分延遲釋放之目的。
制酸劑中和胃酸的效果，可以有效緩解胃部不適或灼熱感。國內常見的制酸劑包括：單方的氧化鎂 (magnesium oxide)、氫氧化鋁 (aluminum hydroxide)、碳酸鈣 (calcium carbonate) 及碳酸氫鈉 (sodium bicarbonate)，還有含oxethazaine加氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂的混合物 (Polymigel) 之複方Strocain Tablets、含alginic acid加氫氧化鋁及碳酸鎂之複方Algitab Chewable Tablets、含氫氧化鋁、氫氧化鎂及dimethicone之複方A.M.D. Tablets等。
腸溶製劑係使用能夠抵抗胃酸的聚合物材料作為腸溶膜衣，將錠劑或藥物主成分顆粒包覆，所製成的錠劑或膠囊劑，使主成分能到達偏鹼性的腸道中再釋放、吸收、或發揮局部作用。通常是為了保護主成分不被胃酸破壞，或是主成分本身對於胃黏膜會有刺激性，或是欲藉由腸道pH值環境的變化來增加主成分的吸收及生體可用率，或主成分需要作用在腸道的特定部位，如結腸等。
常見的腸溶膜衣材料包括：帶有羧基 (carboxyl groups) 的甲基丙烯酸共聚物 (methacrylic acid copolymer)、以纖維素為骨架的聚合物 (cellulose-based polymers) 如：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 (hydroxypropyl methylcellulose phthalate, H.P.M.C.P.)、醋酸纖維素偏苯三酸酯 (cellulose acetate trimellitate, C.A.T.)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯 (Cellulose acetate phthalate, C.A.P)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, H.P.M.C.A.S.) 等，它們會被溶解的pH值如表一。
表一 常見腸溶衣材料及其會被溶解的pH值
以含aspirin為主成分的腸溶製劑為例，原廠的Aspirin Protect 100錠劑係使用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1 (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer 1:1) 作為腸溶膜衣包覆在錠劑外，因此主成分aspirin只會在小腸的鹼性環境中才會釋放出來，因此與裸錠比較，使用腸溶膜衣錠後，aspirin的吸收會延遲3至6小時。而國產學名藥Bokey Enteric- Microencapsulated Capsules 100 mg膠囊劑，則是於膠囊內充填aspirin的腸溶微粒。該腸溶微粒是以蔗糖球為蕊心，再包覆aspirin層，接著以羥丙基纖維素 (hydroxypropyl cellulose) 作為水溶性隔離層，最外層同樣以甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物為腸溶膜衣包覆。膠囊於胃中崩解後釋出的腸溶微粒，亦只會在小腸的鹼性環境中才會釋放aspirin。
理論上，一般胃酸的pH值大約在1~2之間，而如果制酸劑將胃酸中和至接近7，許多一般的腸溶膜衣勢必已經溶解，因而主成分隨之提前釋放，原設計為腸溶製劑的目的就蕩然無存了。
1974年Feldman, S.曾經於6位年齡介於21至32歲的健康自願者，進行市售含aspirin的腸溶錠併用、或不併用含氫氧化鋁及氫氧化鎂的市售制酸劑口服懸浮液之比較，探討兩組用法在活性代謝產物salicylic acid的排除速率上是否有差異。結果發現，併用制酸劑縮短了salicylic acid達到尖峰排除速率的時間1.7小時，最大平均排除速率在控制組與併用制酸劑組有些微的差異，分別是27.5 mg/hr與31.0 mg/hr。顯示制酸劑對含aspirin的腸溶錠確有潛在的效應，雖然沒有進一步探究其中的機制，作者推測可能涉及的原因包括，制酸劑提高了胃酸的pH值造成aspirin在胃部的釋放；或是加速了胃排空的速率，造成藥物更快速被送到腸道消化液中，腸溶衣被溶解後釋出aspirin。將制酸劑併用其他在酸性環境中不穩定的藥物，或會刺激胃黏膜的藥物，還需要進一步評估1。
2016年Gou等人對572位年齡介於45至84歲的某醫院住院病人進行一項研究，在2012年8月至2014年10月期間，病人服用每日一粒含aspirin 100 mg的腸溶錠，給藥時間分別在飯前30分鐘、隨餐、飯後30分鐘或睡前，觀察每位病人在6至9個月期間的胃部不良反應及其他副作用。結果顯示，餐前和睡前服用的組別，胃部不良反應明顯低於隨餐和餐後組別。作者認為服用最佳時機是飯前30分鐘與睡前2。
貳、實驗方法
為瞭解各種制酸劑中和胃酸的程度，以及制酸劑是否確實會影響腸溶製劑之腸溶衣的完整性，甚至於因而影響藥效。由於胃液是因應進食而分泌，個體差異相差甚大，而在禁食的期間，胃液僅少量分泌或不分泌3。本研究之實驗，在無空調控制及精密的實驗室環境及儀器下，係使用市售pH =1的0.1 N鹽酸水溶液 ( 廠牌：Titripur®, reag. Ph. Eur., reag. USP) 20 mL模擬空腹時之胃液，加入一粒市售之10種制酸劑錠劑後，以pH試紙 (廠牌：蓋斯工具，測量範圍：pH 1~14) 檢測，觀察其pH值的變化。
參、結果與討論
本研究實驗結果 (如表二) 可以發現，被廣泛使用於各類有需要預防、或已經有排便困難的病人，作為軟便用途的緩瀉劑Magnesium Oxide Tablets，在20 mL的模擬胃液中，可將pH值提高至8~9之間，對腸溶製劑的影響最大；其次是同時可用來治療代謝性酸中毒，亦可以作為尿液鹼化劑的Sodium Bicarbonate Tablets 600 mg，以及經常被使用來作為鈣質補充劑的Calcium Carbonate Tablets 500 mg，可將pH值提高至約為8；含aluminum hydroxide 334 mg/magnesium Hydroxide 166 mg/dimethicone 36.7 mg的複方A.M.D. Tablets，可將pH值提高至6。
表二 制酸劑對模擬胃液pH之影響
含aluminum hydroxide dried gel 334 mg及magnesium hydroxide 166 mg的Lederscon Tablets、含Polymigel (aluminum hydroxide/calcium carbonate/magnesium carbonate) 244 mg及oxethazaine 5 mg的Strocain Tablets，以及含dihydroxyaluminium allantoinate 50 mg/metamagnesium alumino silicate 450 mg之Iwell Tablets，都可以使20 mL模擬胃液的pH值上升至大約為5。
酸中和能力較弱的為Aluminum Hydroxide Dried Gel Tablets 324 mg、主成分為azulene之複方Kowell Tablets，以及主成分為sodium alginate之複方Algitab Chewable Tablets，僅能將模擬胃液之pH值提升至大約3，尚不足以造成大多數腸溶膜衣之溶解。
含sodium alginate的複方制酸劑，如Algitab Chewable Tablets，雖然酸中和能力不強，尚不足以破壞腸溶膜衣，惟其作用機轉主要係利用sodium alginate與製劑中微量制酸劑所含的金屬離子作用，與胃酸接觸後形成可以飄浮的泡沫乳膠層來保護胃壁與食道黏膜。因此併用會抑制胃酸分泌的H2-blockers或氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitors, PPIs)，亦會降低含sodium alginate複方制酸劑保護黏膜的效果。
肆、臨床案例介紹
在臨床上，醫師同時處方腸溶製劑與制酸劑的案例相當多，表三為腸溶製劑與制酸劑在相同時間服用的案例。其中最常見的是含aspirin的錠劑或膠囊劑併用含magnesium oxide的錠劑。由於Aspirin對胃部的作用及刺激，包括：胃灼熱、腸胃不適、潰瘍等副作用為眾所皆知，因此大多數醫師的醫囑會是飯後使用，也可能加開制酸劑；另服用低劑量aspirin的病人如有高血壓之共病，醫師亦常會處方magnesium oxide錠，以避免排便困難造成血壓上升；或因就診不同科別的醫師，如由胃腸科醫師處方magnesium oxide錠，另由神經內科醫師處方含aspirin腸溶製劑而發生併用之情況。姑且不論aspirin本身其他可能仍舊會造成胃黏膜損傷的作用機轉，當含aspirin的腸溶設計被某些制酸劑破壞後，aspirin暴露在胃中，水解後的salicylic acid即直接會對胃部造成刺激。
表三 同時間併用腸溶製劑與制酸劑的案例
其次，含PPI的製劑與制酸劑併用的處方亦不在少數。PPI是在酸性環境中不穩定 (acid-labile) 的前驅藥 (prodrug)，因此需要以腸溶衣來保護。PPI在化學上屬於弱鹼性藥物，弱鹼性藥物在胃部的酸性環境下不易吸收，而在小腸的鹼性環境下則較易吸收。因此，當某些制酸劑破壞了PPI製劑的腸溶設計，PPI即使不被胃酸破壞，它的吸收也將變得不完全，而導致藥效的降低。PPI製劑目前在市面上有腸溶衣包覆裸錠的腸溶錠、腸溶微粒膠囊、腸溶微粒壓錠、腸溶顆粒，更有使用兩種在不同pH值環境下溶解的腸溶衣，分別包覆在dexlansoprazole的顆粒上，再將兩種顆粒以不同比例混合的膠囊劑，使dexlansoprazole可以達到雙重釋放的效果。第一次釋放發生在近端小腸 (pH值約5.5)，第二次釋放則發生在遠端小腸 (pH值約6~7)，在體內也可以產生兩個尖峰血中濃度，增加dexlansoprazole在體內循環及作用的時間。雖然該藥品仿單中指示「可與食物併服，亦可不與食物併服。」亦仍同時於「食物對於藥物動力學和藥效學的影響」中提及「但若餐後服藥並未改善餐後症狀，或許可改為餐前服藥」4。此種PPI製劑與制酸劑併服，可能會使得dexlansoprazole的釋放效果變得混亂，療效因而無法預期。
伍、結論
醫療市場上的腸溶製劑尚有本文所未能一一列舉者，每種腸溶製劑所使用之腸溶膜衣各有差異，各種制酸劑之酸中和能力亦各有不同，欲瞭解何種制酸劑與何種腸溶製劑併用，方不會影響腸溶製劑的設計，而進行廣泛性之研究試驗，並無實務上之必要性。因此，為了確保腸溶製劑的有效性及避免不良反應的發生，建議非必要則不要併用制酸劑，仍認為需要併用時，則將腸溶製劑處方用法為飯前或空腹服用，可與飯後使用的制酸劑相隔2小時。最後，呼籲在醫療院所執業的醫師、藥師及護理師，應多加留意腸溶製劑與制酸劑之併用外，由於目前大多數的制酸劑均為自費之指示用藥，民眾可能自行至社區藥局購買使用，因此社區藥局藥師在病人需要自購使用制酸劑時，應檢視病人併用之其他藥品是否有腸溶製劑，給予必要之提醒。
The Interaction between Enteric-coated Preparations and Antacids
Yi-Hsu Lin1 , An-Min Ma1 , Ching-Cheng Yeh1 , Ru-Liang Shih2
1Department of Pharmacy , 2Education and
Research Department,Yonghe Cardinal Tien
Hospital
Abstract
Enteric-coated preparations are designed to release main component only under an alkaline environment by using enteric coating polymers. If the pH of the gastric fluid rises, the enteric coating polymers may dissolve in the stomach. The unwanted early release of main component would fail to fulfill the beneficial clinical purpose of the original design. This research was aimed to understand the neutralizing ability of 10 commercial available antacids in the simulated gastric juice and assume their effect on enteric-coated preparations. In order to ensure the effectiveness of enteric-coated preparations and avoid adverse effects, it is recommended not to use antacids concomitantly. This article also includes some examples of inappropriate orders to remind physicians and pharmacists to pay more attention when prescribing or dispending enteric-coated preparations and antacids
參考資料：
1. Feldman S, Carlstedt, BC: Effect of Antacid on Absorption of Enteric-Coated Aspirin. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1974; 227 (6): 660-661. doi:10.1001/jama.1974.03230190052026
2. Guo W, Lu W, Xu Y, et al: Relationship between Adverse Gastric Reactions and the Timing of Enteric-Coated Aspirin Administration. Clinical Drug Investigation. 2016; 37(2): 187-193. doi:10.1007/s40261-016-0474-z
3. Jolliffe, DM: Practical gastric physiology. Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain, 2009; 9(6), 173-177. doi:10.1093/bjaceaccp/mkp033
4. DEXILANT delayed release capsules仿單
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