免疫重建發炎症候群介紹
林語恩、林廷澔
東元醫療社團法人東元綜合醫院藥劑部
摘要
免疫重建發炎症候群(immune reconstitution inflammatory
syndrome；IRIS)是指在排除藥物引起的過敏反應和其他病原感染，並且在原先的伺機性感染已經改善的情況下，針對人類免疫缺陷病毒
(human Immunodeficiency Virus；HIV)感染者在開始接受抗反轉錄病毒治療(antiretroviral
therapy；ART)後出現明顯的病理性發炎變化，導致原先的伺機性感染症狀更加嚴重。目前IRIS並沒有明確的實驗室診斷標準。本篇旨在介紹目前所知IRIS發生的原因、常見伺機性感染所引發IRIS的症狀及發生後的治療處置方式。
關鍵字： IRIS 、HIV 、ART
前言
人類免疫缺陷病毒透過人類的血液及體液傳播感染體內的表面抗原分化簇4受體 (cluster of
differentiation 4 receptors；CD4+ T )細胞，導致CD4+ T
細胞數目下降，造成宿主免疫力降低，進而產生伺機性感染，又稱為HIV造成的後天免疫缺乏症候群
(acquired immune deficiency syndrome；AIDS)1。ART主要針對HIVRNA進行反轉錄、DNA嵌合及蛋白質重組階段進行抑制，達到控制病毒繁殖的效果，因此在給予ART後，病人的CD4+
T
細胞數目上升與否是評估ART是否對HIV感染有效的重要指標。根據臨床觀察發現，HIV感染者在接受ART後，病毒量已經下降且CD4+
T細胞開始回升，然而部分的病患卻出現明顯的病理性發炎變化，這種不尋常的發炎反應，在排除藥物引起的過敏反應及其他新病原的感染，而且原先的伺機性感染也獲得改善時，臨床上稱之為免疫重建發炎症候群(immune
reconstitution inflammatory syndrome；IRIS)
2。IRIS引起的發炎反應通常是自限性的，特別是原先的感染已經被有效治療時，即使沒有給予治療，臨床症狀也會自己消失，很少對身體產生長期的傷害，尤其是涉及到神經症狀的情況下3。
貳、流行病學
IRIS的發生率大約是15~45%。在不同研究中，造成發生率差異較大的原因在於臨床上對於IRIS的診斷仍缺乏一致的定義，另外，這些研究都屬於回溯性觀察研究，收案病人的組成差異大，包括病人在給予ART的CD4+
T 細胞總數及研究地域性不同，都可能會造成發生率的差異2。整體來說，IRIS的發生率主要受兩個條件影響，一個是原先發生過的伺機性感染，另一個是病人在接受ART後產生的免疫反應3。其中，若針對已經發生過伺機性感染的族群，發生率大約是15~45%，若針對所有開始ART的病人，發生率大約是15~25%2。
幾項研究顯示，ART治療開始前，較低的CD4+ T細胞計數或較高的 HIV
病毒量會增加發生IRIS風險；另外，病人對ART的反應程度，在預測風險上也有重要作用，IRIS發生時通常病毒量會明顯下降，至於淋巴球數的上升量或者淋巴球數比值的相關性則不一定
2,3。
參、 病理生理學
一、致病機轉
目前研究對IRIS的致病機轉仍不明確，其中，Daniel L. Barber等人透過CD4+ T
細胞缺陷小鼠感染禽分枝桿菌的實驗，得到IRIS致病機轉的推論模型4。以下將簡述該推論模型的成果：
在免疫正常的情況下，當宿主受到病原體感染時，先天免疫及後天免疫都會啟動，其中，負責標定病原體的CD4+
T 細胞及負責攻擊病原體的巨噬細胞在啟動免疫反應的過程中扮演關鍵的角色。CD4+ T
細胞會藉由已吞噬病原體的巨噬細胞產生干擾素-γ (interferon γ；IFN
γ)，此干擾素會活化巨噬細胞，使其釋放高濃度的發炎介質，包含腫瘤壞死因子(tumour
necrosis factor；TNF)、白介素-6 (interleukin 6 ；IL
6)來殺死病原體4。
在免疫缺乏的情況下，宿主本身CD4+ T
細胞數目會下降，因此，當身體受到病原體感染時，會缺乏CD4+ T
細胞的啟動，造成已吞噬病原體的巨噬細胞無法被活化且無法產生高濃度的發炎介質來殺死病原體。隨著時間的增加，這些等待被活化的巨噬細胞會在宿主組織中持續累積。當給予ART後，累積的巨噬細胞對CD4
+ T細胞數量的快速上升呈現過度反應的現象，因此產生高濃度的 IFN
γ，將眾多等待被活化的巨噬細胞完全激活，導致發炎介質急劇增加，進而造成過度的發炎反應及組織破壞。這種免疫過程中驅動的現象就稱為免疫重建發炎症候群(immune
reconstitution inflammatory syndrome；IRIS)
。從實驗結果得知，在CD4+ T
細胞充足的情況下，宿主通常不會遭受引起IRIS的急性炎症反應，因此以上這種快速活化的過程就被推論是導致疾病的重要因素4。
二、IRIS的好發時機
一般在給予ART的前三到六個月，CD4+ T
細胞數目會增加很快，主要是因為位於淋巴組織的memory CD4+ T
細胞被釋放出來，過了這個階段後，CD4+ T
細胞數目增加的速度就會變慢，並達到一個穩定的狀態。多數病人是在開始ART的三個月內發生IRIS，然而依病人的臨床情況不同，IRIS發生時機可能短至開始服藥的幾天內，也可能長達一年以後5。
肆、 診斷分類
IRIS的診斷依發生伺機性感染的時間不同可分成兩類：
一、 Paradoxical IRIS
伺機性感染發生於給予ART之前，在感染症狀都得到控制之後，因給予ART而使伺機性感染再度惡化。
二、 Unmasking IRIS
剛服用ART時並沒有跡象顯示發生伺機性感染，但是在開始ART一段時間後，反而發生了伺機性感染，此現象通常好發在病人使用ART的6個月內。
目前為止，學者間對於IRIS診斷的定義尚未一致，不過目前文獻指出在HIV病人身上，若有以下的情況，可以懷疑病人是否有IRIS：(一)
有HIV感染的確定診斷，如：人類免疫不全病毒抗體(Anti-HIV)陽性、西方墨點法陽性、HIV病毒負荷量檢查(HIV
Viral Load test)超過正常值(20~10^7copies/mL)，皆是診斷的主要依據。(二)
正在接受ART。(三) CD4+ T 細胞數目增加，通常可以用淋巴球表面標記
(Lymphocyte Surface Marker)中Helper Cells(%)及CD4
Absolute Count(cells/μL) 做為判讀依據。(四)
伺機性感染的惡化伴隨不典型的症狀5。
除此之外，臨床上因IRIS的表現症狀常與病人原先的伺機性感染相似，所以鑑別診斷需排除四個因素，分別為：(一)
病人使用的抗生素對原先伺機性感染產生抗藥性。(二) 病人有較差的服藥順從性。(三)
新的伺機性感染發生。(四)藥物毒性造成的相關症狀3。
伍、 常見症狀及治療
IRIS的臨床表徵與原先伺機性感染的類型和感染位置密切相關3。病人可能出現發燒、淋巴腺腫大、肺炎、腹膜炎、神經系統病變等病症。IRIS
的症狀可以是局部的或全身的，由於其臨床特徵差異很大，以下將針對五個常見會引起
IRIS的病原體作介紹(表一)，包括：結核菌 (Tuberculosis ;
TB)、禽型分枝桿菌(Mycobacterium avium complex ;
MAC)、巨細胞病毒(Cytomegalovirus ; CMV)、隱球菌 (Cryptococcal
neoformans)及肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jiroveci
pneumonia ; PCP) 5。
表一、常見引起IRIS的病原體、臨床表徵及治療方式3,5,7,8
在治療處置上，除了需要治療原本存在的伺機性感染外，緩解症狀的支持性治療及抑制發炎的類固醇治療也是必要的，另外對於嚴重的IRIS病人，甚至必須暫時停止ART
6。
陸、 結語
由於IRIS的表現症狀常與病人原先的伺機性感染相似且多樣化，因此，增加診斷的困難度，臨床上必須要做各式的鑑別診斷才可診斷為IRIS。雖然IRIS的診斷定義及治療方式目前仍然缺乏一致的標準，但臨床上IRIS的治療與處理方式包含三個：一、治療原本存在的伺機性感染及給予緩解症狀的支持性治療。二、以類固醇來治療過度的發炎反應。三、考慮到臨床症狀嚴重，可暫時停用ART。最後，期許未來有更多研究可以了解致病機轉，才能制定出更明確的診斷及治療標準。
Introduction of Immune
Reconstitution Inflammatory Syndrome
Yu-En Lin, Ting-Hao Lin
Department of pharmacy,Ton-Yen General Hospital
Abstract
Immune reconstitution inflammatory syndrome
(IRIS) describes a collection of inflammatory
disorders after human immunodeficiency virus
(HIV) infected patients initiate antiretroviral
therapy (ART) without drug allergy or other
uncontrolled pathogens’ infection. Most of the
time, these inflammatory reactions are
self-limited. However, it would result in
deteriorating previous opportunity infection
sometimes and fatal outcomes may rarely occur.
Until now, there is no universally accepted
laboratory diagnostic standard for IRIS. The aim
of this article is to introduce the etiology of
IRIS, the clinical manifestations of IRIS and
the management of IRIS.
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-4.
通訊作者：林語恩／通訊地址：新竹縣竹北市縣政二路69號藥劑部
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