鼻型結節外NK/T細胞淋巴瘤之藥物治療
莊雅婷、蘇美鈴
奇美醫療財團法人柳營奇美醫院藥劑部
摘要
鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤 (extranodal NK/T-cell lymphoma,
ENKL, nasal
type)是非何杰金氏瘤的一種，發病機轉目前仍未完全確認，臨床上的治療方式也尚未統一。目前根據病人病況與個人喜好已有多種方案可以選擇：早期ENKL若病人屬於medically-fit(活動力佳)有CMT(combined
modality therapy) protocols、alternative CMT
approaches二種治療方案，若病人是less-fit(活動力差)有5種治療可選擇。晚期ENKL由於病人預後很差，因此根據病人體力狀態有SMILE
(methotrexate, ifosfamide, dexamethasone,
etoposide, L-asparaginase)、modified
SMILE(m-SMILE)、P-GEMOX (gemcitabine, oxaliplatin,
pegaspargase)、DDGP (pegaspargase, gemcitabine,
cisplatin, dexamethasone)以及AspaMetDex (L-asparaginase,
methotrexate, dexamethasone)、GDP (gemcitabine,
dexamethasone, cisplatin)等方案可以使用。復發後的病人平均存活期只有6個月，在醫療的進步之下，現在除了化療外還有其他新興藥物可以選擇。
關鍵字： 鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤、extranodal NK/T-cell
lymphoma、CMT protocols、m-SMILE、P-GEMOX、DDGP
壹、前言
非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,
NHL)是淋巴瘤其中一類，源自於B細胞及T細胞，又分為不同亞型，也會侵犯身體不同部位，可發生於各種年齡層與各種種族，鼻型結節外
NK/T
細胞淋巴瘤就是NHL的其中一種，常見於亞洲(中、日、韓)族群以及中南美洲的原住民，於NHL中占約5-10%。發病時的平均年齡為
52 歲，也有報導過出現在兒童時期的案例，但相當罕見1。根據我國衛福部國健署2018年癌症登記報告指出，ENKL於男性NHL病例中佔比為16.07%，女性中則為11.71%，無論男女罹病人數皆較國際占比為高。發病機轉目前未完全確認，但已知與EBV病毒有關1。EBV病毒，全名為Epstein-Barr
virus，是一種透過密切接觸而廣泛傳播的皰疹病毒，主要人類宿主細胞有B細胞、T細胞、NK
細胞、上皮細胞和肌細胞，可能導致B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌。ENKL目前治療方式尚未統一，主要是以同步進行化療及放療為建議療法，臨床端會根據病人病情狀況以及病人意願決定治療方式，例如病灶侵犯部位就是影響治療方式其中一個關鍵因素。本文將介紹目前ENKL臨床表現、診斷、治療方式，與治療藥物新進展。
貳、臨床症狀
腫瘤通常位於鼻部或顎部組織附近，但也有可能侵犯到其他器官跟組織。根據2015年研究發表的顯示，腫瘤主要位置位於鼻部組織有70%，位於鼻部組織以外有30%(包括位於皮膚的
16%，位於腸胃道的7%，其他部位還有眼睛、上呼吸道、Waldeyer 環、睪丸、肺部、骨髓)2。大多數患者出現的是局部症狀，例如鼻塞、鼻腔出血、鼻子或鼻竇或上顎出現破壞性腫塊。病人也可能出現所謂的B
symptoms (發燒、夜間盜汗、體重減輕)，可以說是全身都可能被影響到1,3。
除此之外，大約有 3% 的 ENKL 與噬血症候群(hemophagocytic
syndrome)有關，可能出現發燒、斑丘疹(maculopapular
rash)、生長遲緩、肝脾腫大、淋巴結腫大、凝血異常、肝功能異常等現象，這些併發症可能會致命，不得不慎1,4。
參、診斷
若懷疑為惡性淋巴瘤，需盡快做病理組織切片，以進行細胞形態學判讀。雖然大部分的ENKL會表現出CD56(即Neural
Cell Adhesion Molecule, NCAM)，但關鍵的診斷為NK/T 細胞標記與EBV病毒呈現陽性，即使沒有表現出CD56也可以確診。並配合鼻咽內視鏡檢查、核磁共振檢查(magnetic
resonance imaging, MRI)或電腦斷層掃描檢查(computed
tomography,
CT)確定腫瘤位置是否位於鼻部或非鼻部區域，以及搭配最新技術正子電腦斷層造影(positron
emission tomography/computed tomography,
PET/CT)，精準確定病灶位置與癌症分期評估。ENKL癌症分期方式使用ann
arbor系統，如以下表一所示。
表一、ENKL分期
肆、治療
一、Localized disease(早期)
Localized disease包含stage Ⅰ與stage
Ⅱ，分成兩類病人做治療，medically-fit與less-fit病人，其中medically-fit病人有兩種治療方法可以選擇：CMT(combined
modality therapy) protocols與alternative CMT
approaches。medically-fit與less-fit根據美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG)的標準來評分，如表二所示。
表二、ECOG的標準5
medically-fit病人首選的CMT protocols又分為三種，(1)CCRT
(concurrent chemoradiotherapy) with reduced dose
DeVIC (carboplatin, dexamethasone, etoposide,
ifosfamide)，以放療50 to 50.4 gray (Gy)，並同時進行三個周期的化療。(2)CCRT
with cisplatin, followed VIDL (etoposide,
ifosfamide, dexamethasone, L-asparaginase)，以放療40
to 44 Gy，並同時以cisplatin(每周一次30 mg/m2
IV，療程4週)進行化療，之後進行兩個周期的VIDL。(3)RT-first
sequential CMT with m-SMILE，以放療45 Gy後進行兩到三個周期的modified
SMILE (m-SMILE)。
Alternative CMT
approaches則有兩種選擇：chemotherapy-first sequential
CMT with SMILE和sandwich therapy with P-GEMOX
6,7。第一個是chemotherapy-first sequential
CMT with SMILE，治療方式與RT-first sequential CMT with
m-SMILE相同，但是治療順序是從化療先開始，而且不用pegaspargase，而是每個周期用七劑的L-asparaginase來取代。另一個是Sandwich
therapy with P-GEMOX，包括了兩個周期的P-GEMOX，之後用50 to
50.4 Gy，再之後進行兩到四個周期的P-GEMOX。P-GEMOX是用pegaspargase
2500 IU/m2 IM，加上gemcitabine 1250 mg/m2
IV，加上oxaliplatin 85 mg/m2 IV，每兩周施打一次。
針對less-fit的病人則有五種方案可以選擇：
(1) 放療之後用較低劑量的DeVIC。
(2) 放療之後用VIDL。
(3) 用兩或三個周期的m-SMILE，之後放療。
(4) 單獨進行較低強度的化療(Lower-intensity chemotherapy)。
(5) 單獨進行放療。
二、 Advanced disease(晚期)
Advanced disease包含stage III與stage
IV以及非發生於鼻部組織的stage I至stage
IV，此類病人的預後很差，平均存活時間約4~7個月8。治療建議依照兩類病人(medically-fit與less-fit)做不同的選擇。
第一種是medically-fit的病人，以含有asparaginase的高強度化學療法治療，有SMILE、modified
SMILE(m-SMILE)、P-GEMOX、DDGP8,9,10。SMILE與m-SMILE的差異在於L-asparaginase與pegaspargase的選擇，L-asparaginase有相對較大的骨髓抑制與感染副作用，因此SMILE不適合用在70歲以上的老年人與淋巴細胞計數<500/microL的病人身上9。
表三、Localized disease的CMT protocols之化療配方
表四、Advanced disease鼻型結節外NK/T細胞淋巴瘤的化療配方
一篇收錄42位被診斷為晚期NK/T細胞淋巴瘤的病患，分別使用DDGP與SMILE治療6個週期，研究顯示DDGP與SMILE相比，整體反應率(overall
response rate, ORR) 95% vs.
67%，P=0.018，2年整體存活率(Overall survival, OS)為74%
vs. 45%，P=0.027，一年無惡化存活(progression-free
survival, 1-year PFS) 86% vs. 38%，P=0.006，整體顯示DDGP療效比SMILE好11。
另一種則是less-fit的病人，使用含有asparaginase的低強度化學療法，或非含有asparaginase的化學療法，如AspaMetDex、GDP8,10。
伍、追蹤與預後
治療完畢後須定期追蹤是否復發。前兩年需每兩個月追蹤一次，接下來兩年每六個月追蹤一次，再接下來每年追蹤一次。每次需抽血檢查全血球計數(complete
blood count, CBC)、LDH(lactate dehydrogenase)與血中EBV病毒定量。MRI或頭頸部CT前兩年每六個月檢查一次，之後每年需檢查一次，若有發現異樣，才會再進一步做PET/CT檢查。
病人的預後結果與診斷時的疾病位置和疾病分期有很大的關係，預後指數採用prognostic
index of natural killer lymphoma
(PINK)系統，包含(1)年齡大於60歲。(2)被診斷為 stage III與stage
IV的病人。(3)腫瘤侵犯淋巴結。(4)非屬於鼻型淋巴瘤。上述因子如果符合0項為低度風險，符合1項為中度風險，符合2項或2項以上為高度風險，3種危險程度的3年整體存活率分別為81%、62%、25%12,13。有研究報告指出localized
disease病人有7年的存活期，而stage IV病人存活期只有7個月，localized
disease復發率為20%，advanced
disease則有50%復發率，若疾病復發，平均存活期為6個月8。整體來說，localized
disease比advanced disease具有更好的預後，而且鼻型ENKL的預後也優於非鼻型ENKL13。
陸、藥物治療新進展
除了以上所介紹的療法以外，近年來也陸續開發新的藥物，以下簡介4個於NCCN (The
National Comprehensive Cancer Network)提及可以使用於ENKL的藥物10，但目前台灣尚無相關健保規範：
一、Pralatrexate：是一種抗葉酸藥物，通過被folylpolyglutamate
synthetase (FPGS)polyglutamylated後去競爭DHFR(dihydrofolate
reductase)-folate結合位置來抑制DHFR，而能選擇性進入reduced
folate carrier(RFC-1) 的細胞來抑制 DNA、RNA及蛋白質的合成，須注意使用本藥物要額外補充葉酸、vitamin
B12及leucovorin。常見副作用有水腫、便秘、腹瀉、噁心、口腔炎、血小板減少症、疲勞、貧血等。
二、Romidepsin：本藥是histone deacetylase(HDAC)
抑制劑，HDAC會催化從蛋白質lysine殘留基中移除乙醯基(acetyl
group)的過程，一旦抑制了HDAC就會導致乙醯基累積，造成染色質結構和轉錄因子激活的改變，之後誘導細胞週期在
G1 和 G2/M 期停滯於是細胞生長終止，最終導致細胞死亡。常見副作用有心電圖T
波異常、高血糖、高尿酸血症、厭食、嗜中性白血球下降、貧血、感染等。
三、Belinostat：也是HDAC抑制劑。常見副作用有外周水腫、皮疹、噁心、貧血、血小板減少症、呼吸困難等。
四、Brentuximab vedotin：是一種針對CD30(又稱TNFRSF8，是腫瘤壞死因子受體家族的細胞膜蛋白和腫瘤標誌物)的抗體藥物複合體
(antibody drug conjugate,
ADC)，與表現出CD30的細胞結合形成複合物，在細胞內內化並釋放monomethylauristatin
E(MMAE)。
MMAE是微管(microtubule)的破壞劑，會與微管結合並破壞細胞微管網絡，誘導細胞週期停滯(G2/M
期)和細胞凋亡。也需同時併用G-CSF(filgrastim)。常見副作用有神經病變、嗜中性白血球缺乏症、腹瀉、血小板減少症等。本藥不可以與bleomycin同時使用以免出現肺毒性；患有或曾經患有進行性多灶性白質腦病變(progressive
multifocal leukoencephalopathy, PML)的患者為禁忌使用者。
柒、結論
鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤 (extranodal NK/T-cell lymphoma,
nasal type)雖然並不是T
細胞淋巴瘤的最大宗，但也是不容小覷，並且根據研究可能會有越來越多的病人數，造成此現象的原因可能與一些病毒感染、暴露在放射線或化學溶劑或燃料下有相關2。雖然目前尚未有統一的治療方針，但目前臨床上常用的化療、放療、以及幹細胞移植，都可算是治療病人的好選擇，並且也已經有越來越多的新藥物正在積極的研發之中甚至是已經上市在使用，期待將來會有更多有效的藥物以及相關研究的結果可以供醫師選擇，為病人擬定更適合的治療方案。
Treatment of extranodal NK/T-cell
lymphoma, nasal type
Ya-Ting Chuang, Mei-Ling Su
Department of Pharmacy, Chi Mei Medical Center,
Liouying
Abstract
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type(ENKL)
is a kind of non Hodgkins lymphoma. The
pathogenesis is poorly understood and ENKL
doesn’t have the standard treatment. There are
several treatments to choose and it depends on
the patient's medical fitness. For localized
disease, there are two regimens for medically
patients: CMT(combined modality therapy)
protocols, alternative CMT approaches, and five
choices for less-fit patients. For advanced
disease with poor prognosis, we suggest SMILE,
modified SMILE(m-SMILE), P-GEMOX, DDGP,
AspaMetDex, GDP according to medically-fit
patients or less-fit patients. For the patients
with relapsed disease, the median survival is
six months. Thus we can choose chemotherapy or
novel drugs as alternatives.
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77119
