癌症惡病質
劉錦鳳
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
癌症病人的營養狀況主要取決於癌症的種類及期別。在癌症治療期間（主要為化、放療）經常發生嗅覺及味覺的改變，影響食慾以致熱量攝取不足，加上病人有疲倦感缺乏身體活動，漸漸體內發炎激素分泌，影響正常生理合成與代謝，身體就會代償分解肌肉及脂肪，來提供生理機能所需要的能量，長期累積就會出現體重減輕、肌肉量流失，並且常規營養支持無法完全逆轉，此時身體已進入癌症惡病質（cancer
cachexia）階段。目前這方面的研究證實會影響到病人的整體存活率，對治療（主要為化療）產生不耐受性而必須延遲或調降標準劑量；且文獻也有針對高齡癌症病人當有cancer
cachexia出現，是會影響到病人預後存活、惡化日常體能表現，使高齡者在工具性日常生活活動（Instrumental
activities of daily living, IADL）量表和巴氏量表﹙Barthel
index﹚分數上，有增加無法自理而判定有失能的危險。因此本文希望在cancer
cachexia文獻回顧下，讓醫療人員在照護過程，有認知提早轉介營養支持或給予藥物改善，及其他的個別照護，使病人的癌症惡病質延緩發生，避免進展到預後較差的惡病質階段。
關鍵字： 癌症惡病質、cancer cachexia、營養不良
一、前言
衛生福利部107年癌症登記報告，癌症發生年齡中位數為63歲(接近中高齡)。癌症在治療上目前有手術、化學治療、放射治療、賀爾蒙治療、免疫治療和生物製劑等，又以化療和放射治療對老年癌症患者常發生營養不良（malnutrition）的情況；因為癌症治療引起的副作用，會發生食物口感改變以致厭食、腹瀉、噁心、嘔吐、胃排空延遲狀況，導致營養吸收不良。如果長者有認知方面或憂鬱情緒困擾，發生營養不良的機會就會提高1。營養不良也與癌症分期有關，約15-20%的癌症患者在診斷時已存在食慾不振，而且營養不良在腫瘤類型上，實體腫瘤患者發生率高於血液惡性腫瘤，研究又以頭頸癌和胃腸道癌出現營養不良機率最高2，肺癌也常被提到3。
過去營養不良（malnutrition）和癌症惡病質（cancer cachexia）兩個詞義是可以交換地，如今在病理生理學上已有比較好的清楚區分，也建立定義上的共識。美國靜脈暨腸道營養協會指引營養不良特性提出六項特性4：體重下降、能量攝取不適當、肌肉喪失、皮下脂肪喪失、水腫、手握力下降，符合其中兩項以上就是營養不良。Cachexia在癌症病人之體重流失不僅是食物攝取量低，而且還與分解代謝途徑和肌肉量流失有關5。營養不良也影響到治療反應，有研究指出營養不良的癌症患者其營養支持率約30%~60%，問題之一與過去醫療人員缺乏培訓及營養支持轉介的意識6。因此本文主要回顧整理癌症惡病質文獻，使醫療照護過程有認知提早轉介營養支持或給予藥物改善，及其他的個別照護；希望使病人的癌症惡病質延緩發生，避免進展到預後較差的惡病質階段。
二、癌症惡病質定義
2011年國際共識將cancer cachexia定義5複雜代謝症候群（complex
metabolic
syndrome），其特徵是骨骼肌質量持續減少，常規營養支持無法完全逆轉，並導致進行性功能障礙。癌症患者惡病質的主要臨床表現是不自覺的體重減輕、厭食症、發炎、消耗胺基酸、胰島素阻抗和增加靜態能量消耗（resting
energy expenditure）。文獻也指出cancer cachexia有相關發炎反應是由腫瘤及其微環境的存在引起，加上癌症病人缺乏身體活動，漸漸體內發炎激素TNF-α,IL-1,IL-6分泌，影響正常生理合成與代謝，使病人整體體能表現下降，對治療會產生不耐受性，增加副作用、醫療花費和住院時間也影響到預後7。目前cancer
cachexia在臨床上之具體診斷標準：(1)過去六個月內體重下降>5%；(2)身體質量指數（body
mass index,
BMI）<20且體重下降>2%；(3)有肌少症（sarcopenia）診斷且體重下降>2%，符合以上三項之一，即為惡病質診斷5。雖然cachexia的診斷標準並無將檢驗值納入條件之一，但是有文獻認為白蛋白（albumin）、C-反應蛋白（C-reactive
protein,CRP）與發生cancer cachexia有相關8。
三、癌症惡病質臨床研究文獻
本篇在Pubmed搜尋cancer cachexia文章，找到的相關文章所列之參考資料進行文獻再蒐集。發現近5年在研究cancer
cachexia的議題很多，作者共找到8篇。以下就8篇文章進行內容介紹：（一）Caillet
et al9是系統性文獻回顧：使用MeSH
term和布林邏輯等三種演算法搜尋Medline於2005~2016間以英文或法文發表的文章，並限制65歲以上的癌症病人。由三位老年腫瘤醫學領域專家依PRISMA
(Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and
Meta-Analyses)指引篩選納入文章。結果三位專家對malnutrition和cachexia缺乏共識（主要原因過去這些研究對cachexia的評估較不具體，malnutrition又比較廣義）。各文獻提供malnutrition的情況，例如：體重流失切入時間和BMI閾值並不一致，納入的24篇文章有15篇是使用迷你營養評估工具
(the Mini Nutrition Assessment,MNA)而有差異，導致在研究中各癌別的老年癌症患者，其malnutrition發生率有3%~83%高變異。文獻統整指出malnutrition在消化道癌（28%-75%）比非消化道癌（8%-46.9%）發生率高，malnutrition在轉移性癌症也很常見。在化療期間根據癌症發生位置約有40%~91.6%的病人有體重下降，以及很差的MNA分數是化療療程早期中止和增加死亡率預測的獨立因子。（二）有7篇分別使用有回溯性、橫斷式和前瞻性研究等方法，以下對各篇進行描述，簡述統整在表一。
表一、研究性文章統整
Shibata et al10回溯2010~2016間經歷第一線化療之晚期大腸直腸癌病人共150位，平均年齡在65歲和BMI接近於21.7
kg/m2，在cachexia診斷上僅使用前述定義的(1)和(2)二項，並未使用(3)之sarcopenia定義，理由是觀察過程只有少數病人有sarcopenia的紀錄，且平常臨床執行上不常被診斷出。結果在一線化療後24星期內cachexia發生率約有50.7%；有cachexia病人較無cachexia病人在整體存活時間統計是有意義變差（p=0.0467），導致有較高的疾病進展和日常體能狀態分數下降。食慾不好和疲倦是此研究最常見的副作用。
Fukahori et al11回溯2010~2016間經歷第一線化療之晚期胃癌病人共131位（平均年齡68歲），觀察體重流失發生率及與存活率之間的關係。在體重下降的定義上根據cachexia的前(1)和(2)二項，因沒有sarcopenia被記錄在病例上。研究發現在開始化療後12星期間，病人體重流失發生率已達53%，1年後增加到88%；食慾下降和疲倦是最常見的副作用，尤其在體重流失這組的病人情況更嚴重。研究也進一步評估當病人在化療後，分別在第12、24和48星期內觀察體重有無下降和病人之整體存活率皆有明顯差異。因此研究認為晚期胃癌病人開始持續體重下降，就是影響預後存活率變差的因子。
Takeda et
al8回溯2015~2020間年齡75歲以上之轉移性胰臟癌病人接受化學治療有80位，化療前先使用斷層掃描檢測第3腰椎部位的骨骼肌肉指數。
研究有完整使用cachexia評估定義，並且將第三節腰椎骨骼肌橫向總截面積
(cm2)除以病人的身高平方(m2)來計算骨骼肌肉指數(Skeletal Muscle
Index, SMI)，當男性SMI < 53cm2/m2、女性SMI
< 41cm2/m2為sarcopenia界定值。研究結果cachexia(n=48)與無cachexia(n=32)者在高齡、日常體能表現惡化（p=0.036）、第4期嗜中性白血球減少症（p=0.033）、血清CRP上升（p=0.036）、營養狀態變差（p=0.044）、平均化療療程惡化時間和平均無疾病惡化存活期都有明顯縮短（p=0.035和p=0.012）。研究也觀察到有cachexia病人在早期化療終止（即gemcitabine
+nab-paclitaxel開始的2個月內出現副作用而無法繼續相同治療）發生比例較sarcopenia病人為高，整體相對cachexia而言，有sarcopenia對接受化療的老年胰臟癌病人影響較小。
Dunne et al3以橫斷式研究收入2013~2015間65歲以上的癌症病人經由多專科團隊進行老年性評估方法，研究排除唯一前列腺癌(因為雄性激素去勢療法會降低高齡者的肌肉質量)，cachexia使用國際共識三項定義、sarcopenia界定點為男性SMI
< 52.4 cm2/m2、女性SMI < 38.5 cm2/m2。結果：有100位病人平均79.9歲，有65位為cachexia。研究中cachexia癌別主要以胃腸道癌（49%）和肺癌（24%）最多；在老年的評估量表上僅發現在工具性日常生活活動（Instrumental
activities of daily living, IADL）表現獨立與有>1個IADL項目判定失能相比，cachexia的發生率明顯差異（48.5
% vs.72.5%, p=0.017）；在整體存活率有cachexia者有意義下降（平均1.0
vs. 2.1年，p=0.011）。Sarcopenia在老年各評估量表上則並沒有顯著差異。
Poisson et al6以橫斷式研究納入2017~2018間70歲以上的癌症病人（n=1030），分別各經歷過手術、放療或口服/注射途徑之藥物治療。Cachexia定義使用國際共識三項標準，
sarcopenia使用篩檢問卷（手握力、步行輔助、從椅子上起身、上臺階和跌倒）。Cachexia發生率以上消化道系統癌症為最多占76.4%，與cachexia有關的因子包含有血清CRP上升（CRP>=10
mg/L和cachexia有關，p=0.02）、經歷手術、日常體能表現惡化、飲食下降、認知改變及沮喪情緒等，以致有Cachexia高齡病人在6個月的死亡風險很高（adjusted
hazard ratio = 1.49; 95% confidence interval:
1.05–2.11)）。
Da Rocha et al12
採前瞻性研究收集開始接受化學治療之胃腸道癌病人共60位（平均60.9歲），持續追蹤3次化療療程。cachexia使用國際共識三項定義，sarcopenia以斷層掃描影像評估肌肉質量（切截點與Takeda
et
al8相同）和每次化療前先檢測手握力(肌力)和日常體能狀態。結果3次化療療程常見之副作用有腹瀉、噁心和厭食（化療後72小時），導致有cachexia病人於3次化療療程有意義的發生劑量調降、延遲或終止療程來減少毒性，並且發現日常體能狀態≧2病人也會增加化療不耐受性。有sarcopenia病人雖然會增加毒性風險，但整體未達統計意義。
Naito et al13以前瞻縱向觀察性研究晚期非小細胞肺癌高齡病人（平均74歲）接受第一線全身性化療，研究從2013收案30人持續追蹤至2016。Cachexia使用國際共識三項定義（sarcopenia切截點與Takeda
et al8引用相同），此研究加上評估病人治療期間因巴氏量表（Barthel
index）分數從基準值下降>10分而被認為失能。結果共有19位診斷cachexia，發現cachexia的高齡肺癌病人有意義的延長住院天數（80.7
vs. 38.5天，p<0.05）及醫療費用，並且有cachexia的高齡肺癌病人發生失能的風險偏高，比無cachexia者失能時間提早出現（7.5
vs. 17.5個月，p<0.05）。
四、討論
Caillet et al9系統性文獻回顧少了縱貫性研究在評估老年癌症病人化療時malnutrition發生率，因過去研究對malnutrition和cachexia定義並不一致，同時很多文獻在這議題上並沒有聚焦在老年癌症病人，以致這篇研究雖然有將cachexia放在主題與關鍵字位置，但其實內容還是以malnutrition作此篇的主要討論。這篇研究只針對單一資料庫Pubmed進行文獻查找，也可能限制其他文獻被找出機會。
在上述7篇的研究型文章，發現有些共同點是：（一）有5篇都只針對一種癌別之實體腫瘤進行研究（有4篇是下消化道系統癌症、1篇為肺癌病人），呼應Caillet
et al9研究malnutrition在消化道癌比非消化道癌發生率高。（二）關於cachexia定義其中一項sarcopenia，有3篇臨床執行上沒有定期檢測的研究限制，
雖然另2篇研究納入sarcopenia，但在SMI切截點引用數值有些差異；以及還有1篇是使用sarcopenia篩檢問卷，而不是使用精確的骨骼肌肉質量，這情況很可能會高估cachexia發生。
以上幾篇的研究雖有專注於cachexia的討論，不過各研究關於sarcopenia的評估不一致，有些僅使用斷層掃描檢測分析、或是併用問卷篩檢、或是單獨使用問卷篩檢量表。以上研究更有3篇分別有探討sarcopenia在化療過程的反應和毒性，與老人評估量表面向，雖有影響但皆未達到統計意義。目前國際cachexia定義有將骨骼肌肉質量作為指標，但在臨床照護上比較常使用的仍是看病人BMI和體重下降。
五、結論
Cachexia常發生在消化道固體轉移腫瘤病人，因此臨床人員對於中高齡高風險族群在化療療程開始，應留意病人食慾降低體重流失、CRP上升/albumin下降、身體疲倦及毒性程度，在照護上及早轉介營養諮詢或口服Megestrol
acetate刺激食慾，與調整抗癌藥物劑量，並且適度體能活動，增加身體修復力，來延緩cachexia持續進展，使身體有體力對抗癌細胞，增加病人治療完成率和延長存活時間。
Cancer Cachexia
Chin Feng Liu
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital,Kaohsiung Medical University
Abstract
The nutritional status of cancer patients
depends mainly on the type and stage of cancer.
During cancer treatment (mainly chemotherapy and
radiotherapy), changes in the sense of smell and
taste often occur, affecting appetite and
resulting in insufficient caloric intake, in
addition to the patient's fatigue and lack of
physical activity, the body gradually secretes
Inflammatory substance, affecting normal
physiological synthesis and metabolism. At this
point, the body has entered the cancer cachexia
stage. Current research in this aspect confirms
that this affects the overall survival rate, and
the intolerance to treatment (mainly
chemotherapy) must be delayed or standard doses
must be reduced. There were also studies in the
literature that focused on elderly cancer
patients when cancer cachexia was present, which
affected the prognosis of survival, worsened
daily physical performance, and caused the
elderly to suffer from a decline in instrumental
activities of daily living and Barthel index.
Therefore, with the review of the cancer
cachexia literature, we hope that medical
professionals will be aware of the need for
early referral of nutritional support,
medication improvement, and other individualized
care to delay the occurrence of cancer cachexia
and prevent the patient from progressing to a
poorer stage of cachexia.
參考資料：
1. Xiaotao Zhang, Beatrice J Edwards.
Malnutrition in Older Adults with Cancer. Curr
Oncol Rep. 2019 Jul 29;21(9):80. doi:
10.1007/s11912-019-0829-8.
2. Pressoir M, Desne S, Berchery D, , et al.
Prevalence, risk factors and clinical
implications of malnutrition in French
Comprehensive Cancer Centres. Br J Cancer.
2010;102(6):966–71. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605578.
3. Richard F. Dunne, Breton Roussel, Eva
Culakova,et al. Characterizing cancer cachexia
in the geriatric oncology population. J Geriatr
Oncol. 2019 May; 10(3): 415–419.
4. P. Becker, L. Carney, M. Corkins et al.
Consensus statement of the Academy of Nutrition
and Dietetics/American Society for Parenteral
and Enteral Nutrition: indicators recommended
for the identification and documentation of
pediatric malnutrition (undernutrition). Journal
of the Academy of Nutrition and Dietetics,
114(12), 1988-2000.
doi:10.1016/j.jand.2014.08.026.
5. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al.
Definition and classification of cancer cachexia:
an international consensus. Lancet Oncol
2011;12:489–495.
6. Johanne Poisson, Claudia Martinez-Tapia,
Damien Heitz, et al. Prevalence and prognostic
impact of cachexia among older patients with
cancer: a nationwide cross-sectional survey (NutriAgeCancer).
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle
(2021).Published online in Wiley Online Library
(wileyonlinelibrary.com) DOI:
10.1002/jcsm.12776.
7. Tateaki Naito. Emerging Treatment Options For
Cancer-Associated Cachexia: A Literature Review.
Ther Clin Risk Manag. 2019; 15: 1253–1266.
Published online 2019 Oct 29. doi:
10.2147/TCRM.S196802.
8. Tsuyoshi Takeda, Takashi Sasaki, Chisaki
Suzumori et al. The impact of cachexia and
sarcopenia in elderly pancreatic cancer patients
receiving palliative chemotherapy. Int J Clin
Oncol. 2021 Jul;26(7):1293-1303. doi:
10.1007/s10147-021-01912-0.
9. Philippe Caillet, Evelyne Liuu, Agathe
Raynaud Simon,et al. Association between
cachexia, chemotherapy and outcomes in older
cancer patients: A systematic review. Clin
Nutr.2017 Dec ;36(6):1473-1482. doi:
10.1016/j.clnu.2016.12.003.
10. Masayuki Shibata, Masaru Fukahori, Eiji
Kasamatsu,et al. A Retrospective Cohort Study to
Investigate the Incidence of Cachexia During
Chemotherapy in Patients with Colorectal Cancer.
Advances in Therapy volume 37, pages5010–5022
(2020).
11. Masaru Fukahori, Masayuki Shibata, Satoshi
Hamauchi,et al. A retrospective cohort study to
investigate the incidence of cancer -related
weight loss during chemotherapy in gastric
cancer patients. Supportive Care in Cancer
volume 29, pages341–348 (2021).
12. Ilanna Marques Gomes da Rocha, Aline
Marcadenti, Galtieri Otávio Cunha de Medeiros,
et al. Is cachexia associated with chemotherapy
toxicities in gastrointestinal cancer patients?
A prospective study. J Cachexia Sarcopenia
Muscle. 2019 Apr; 10(2): 445–454.
13. Tateaki Naito, Taro Okayama, Takashi
Aoyama,et al. Unfavorable impact of cancer
cachexia on activity of daily living and need
for inpatient care in elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer in Japan: a
prospective longitudinal observational study.
BMC Cancer. 2017 Nov 28;17(1):800. doi: 10.1186
/s12885 -017-3795-2.
通訊作者：劉錦鳳／通訊地址：高雄市三民區自由一路100號
服務單位：高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部／聯絡電話：(O) 07-3121101ext
7175
