注意力不足過動症的治療新選擇
許聖青1、吳俊男1,2、李建瑩1,2
1中山醫學大學附設醫院、2中山醫學大學
摘要
注意力不足過動症(Attention Deficit Hyperactivity
Disorder, ADHD)是兒童及青少年階段常見的神經認知功能障礙問題(neurodevelopmental
disorder)，在兒童時期又俗稱為「過動兒」，其特點是注意力無法持續的集中、過度的活動力及衝動性，症狀可以持續到成年。在治療方式上，有藥物及行為治療。在行為治療上，強調兒童良好習慣的養成。藥物是目前最有效的方式。目前ADHD藥物治療推薦有使用興奮劑或非興奮劑藥物兩種。尤其是興奮劑(methylphenidate)被廣泛使用並且通常有效。但是有部分患者對methylphenidate沒有療效反應，且因不良反應而導致治療中止，因此提供其他的藥物治療有其必要性。Viloxazine是選擇性正腎上腺素再回收抑制劑，通過FDA核准治療ADHD之非興奮劑藥物，適用於治療6-17歲ADHD兒童及青少年。本文將綜合敘述viloxazine的藥理學、安全性、臨床試驗和適應症。
關鍵字： ADHD、attention deficit hyperactivity
disorder、viloxazine、non-stimulant、Selective
norepinephrine reuptake inhibitor
壹、前言
注意力不足過動症(Attention Deficit Hyperactivity
disorder, ADHD)是兒童及青少年階段常見的神經認知功能障礙問題(neurodevelopmental
disorder)，在兒童時期又俗稱為「過動兒」，其特點是注意力無法持續的集中、過度的活動力及衝動性，症狀可以持續到成年。ADHD如果不及時治療，會困擾孩童學習以及人際關係發展，也可能會造成家庭及社會上的負擔。據估計台灣地區統計資料顯示其盛行率1約介於7.5-10%的學齡兒童患有ADHD。
ADHD治療方式包含藥物治療、行為療法及學校特教方案等多面向策略為主。其中接受藥物治療的效果最顯著(表一)，目前，第一線治療藥物以中樞神經興奮劑methylphenidate最常用，大約有70%以上ADHD患者可明顯改善核心症狀2。神經興奮劑有一定的侷限性，某些患者可能對methylphenidate沒有療效反應、出現副作用(包括失眠、頭痛、食慾下降、體重減輕等)或潛在的不良事件(成癮、依賴)，因此提供其他的藥物選擇有其必要性。
表一 治療注意力不足過動症的藥物4
Viloxazine是一種非中樞神經興奮劑。1970年代viloxazine
immediate-release (IR)在歐洲用於成人抗憂鬱藥物已使用多年3，於2000年代退出市場，下市原因與此藥的有效性與安全性無關。後來，viloxazine以緩釋劑型(extended-release,
ER)重新出發，於2021年4月獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准，商品名為Qelbree。臨床數據顯示，viloxazine用在ADHD上的療效及耐受性皆表現良好，可作為ADHD在藥物治療上提供了另一種選擇。本篇將綜述viloxazine的臨床治療資訊。
貳、Viloxazine (Qelbree)
一、適應症和用法劑量4,5
Viloxazine
extended-release(SPN-812)是一種血清素-正腎上腺素調節劑(serotonin-norepinephrine
modulating agent, SNMA) 2，可調控血清素與正腎上腺素，主要是選擇性抑制正腎上腺素回收作用。美國食品藥物管理局於2021年4月2日核准上市，核准適應症是用於治療6-17歲兒童及青少年患者的注意力不足過動症(attention
deficit hyperactivity disorder,
ADHD)。建議劑量是依年齡而有所不同4,5。
(一)年齡6-11歲：初始劑量每天一次口服100mg，依使用反應和耐受性，以週為單位，每次增量100mg，最大劑量為每日400mg。
(二)年齡12-17歲：初始劑量每天一次口服200mg，依使用反應和耐受性，以週為單位，每次增量200mg，最大劑量為每日400mg。
可與食物併服或空腹服用。Viloxazine是緩釋膠囊(extended-release
capsules, ER)，膠囊須整顆吞服或打開膠囊服用內容物(球狀體)，不可磨粉、咬碎、咀嚼。
二、藥物動力學2-5
Viloxazine為選擇性正腎上腺素再回收抑制劑(selective
norepinephrine reuptake inhibitor, NRI)，治療ADHD的作用機轉不明，然而，認為應和突觸前正腎上腺素輸送體(norepinephrine
transporter, NET)受到選擇性抑制有關，因viloxazine不影響正腎上腺素的釋放，只阻斷正腎上腺素的再攝取，可增加突觸間隙的正腎上腺素濃度。
Viloxazine
ER生體可用率(Bioavailability)大約88%，在每天一次100-400mg的劑量範圍內，緩釋劑型viloxazine的藥物動力學與劑量成正比關係，藥動學不會因種族或性別而有顯著差異。每天給藥一次，約2天後達到穩定狀態(Steady-state)。單次口服200mg吸收後，達到最高血中濃度時間(Tmax)的中位數約為5小時(範圍為3-9小時)。血漿蛋白結合率為76-82%，平均總分佈體積(volume
of distribution, Vd)是100
L/kg。緩釋劑型的排泄半衰期大約是7.02±4.74小時。主要透過CYP2D6、UGT1A9和UGT2B15代謝而排除，viloxazine的主要代謝物是5-hydroxyviloxazine
glucuronide。腎臟是主要的排泄途徑，約90%的劑量在24小時內從尿中排出，<1%的劑量在糞便中排出。
參、臨床研究及安全性
FDA基於viloxazine以下三個第三期臨床試驗數據(表二)
6-8，所以批准它的新藥申請(new drug application, NDA)，用於治療兒童及青少年注意力不足過動症。下面將跟大家詳述這些臨床試驗的結果。
表二 Viloxazine臨床試驗結果6-8
一、Study 1 (NCT03247530)2,3,6
第一個Ⅲ期臨床試驗是針對6-11歲ADHD患者，屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照治療試驗，旨在評估viloxazine
ER治療學齡兒童ADHD的療效和安全性。總治療時間為6週，包括1週的劑量調整期(從100
mg，每天一次開始)和5週的維持期。患者被隨機分配接受100 mg、200
mg或安慰劑，每天一次，單次給藥。共有477位受試者被隨機分配到試驗中，意向治療人群(intent-to-treat
population)有460位(100 mg組-147位、200
mg組-158位、安慰劑組155位)。
主要療效終點(the primary efficacy endpoint)是根據ADHD
Rating Scale-5(ADHD評定量表5, ADHD-RS-5)總分在研究結束時(at
end of study, EOS)的基線變化(change from baseline,
CFB)。研究結果顯示，在治療第一週，與安慰劑相比，治療組(100和200mg/天)的ADHD-RS-5總分顯著改善(分別為P=0.0004和P=0.0244)，viloxazine
ER表現出快速藥效(。在試驗結束時改善的程度相對於基線，治療組(100和200mg/天)顯著大於安慰劑組(-16.6和-17.7v.s.-10.9)，分別為P=0.0004和P<0.0001。在為期6週的試驗中，ADHD的症狀持續得到改善。同時，也觀察到治療組的CGI-I(Clinical
Global Impressions-Severity of Illness Scale,
臨床總體印象-疾病嚴重程度量表)評分的降低(顯著改善)，具有統計學意義(P=0.0020和P<0.0001)。治療相關的不良事件(Adverse
events,
AE)(≥5%)包括頭痛(headache)、嗜睡(somnolence)和食慾下降(decreased
appetite)。因不良事件的停藥率低(<5％)
二、Study 2 (NCT03247543)3,7
此研究跟第一個臨床試驗一樣，受試者為6-11歲ADHD患者，屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照治療試驗，旨在評估較高劑量viloxazine
ER治療學齡兒童ADHD的療效和耐受性。總治療時間為8週，包括≤3週的劑量調整期(從100
mg/天，每天一次開始)和5週的維持期。患者被隨機分配接受200 mg、400
mg或安慰劑，每天一次，單次給藥。共有301位受試者被隨機分配到試驗中，意向治療人群(intent-to-treat
population)有460位(200 mg組-107位、400
mg組-97位、安慰劑組97位)。
在試驗結束時，治療組(200和400mg/天)的ADHD-RS-5總分跟基線相比，降幅顯著大於安慰劑組(-17.6和-17.5v.s.-11.7)，分別為P=0.0038和P=0.0063。在治療第一週後，治療組的ADHD症狀與安慰劑組相比已有明顯改善，到第五週時，就有顯著的差異。同樣在CGI-I評分中，也觀察到有顯著改善(P
=
0.0028和0.0099)。被認為與治療相關的不良事件且發生率高於安慰劑的包括嗜睡(14%)、食慾下降(7.7%)、疲勞(7.2%)、頭痛(6.8%)和上腹痛(4.8%)。
三、Study 3 (NCT03247517)2,3,8
第三個試驗屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照治療試驗，旨在評估viloxazine
ER做為青少年(12-17歲)ADHD單一療法的療效和安全性。總治療時間為6週，包括1週的劑量調整期(從200
mg，每天一次開始)和5週的維持期。受試者(301位)被隨機分配接受200
mg(94位)、400 mg(103位)或安慰劑(104位)，每天一次，單次給藥。
與安慰劑相比，400mg組在治療第一週後的ADHD-RS-5總分顯著改善(p=0.0085)，而200mg組在治療第三週後才有顯著改善(p=0.0297)。在試驗結束時，兩組治療組(200和400mg/天)的ADHD-RS-5總分跟基線相比，降幅顯著大於安慰劑組(-16.0和-16.5v.s.-11.4)，分別為P=0.0232和P=0.0091，有統計學上顯著的改善(statistically
significant
improvement)。與安慰劑組相比，治療組(200和400mg/天)的CGI-I評分均有顯著降低(P=0.0042和P=0.0003)。而Conners
3-PS綜合T評分(P=0.6854和P=0.0518)或WFIRS-P總平均評分(P=0.2062和P=0.0519)的變化均有所改善，但與安慰劑組之間沒有統計學上差異。最常見的治療相關不良事件是嗜睡、頭痛、食慾下降、噁心和疲勞。
肆、不良反應、交互作用與注意事項4,5
在臨床試驗中，ADHD患者通常對viloxazine
ER具有良好的耐受性。常見的副作用(發生率≥2％)有：嗜睡(12-19％)、頭痛(10-11％)、食慾下降(5-8％)、上呼吸道感染(5-8％)、疲勞(4-9％)、腹痛(3-7％)、噁心(1-7％)、失眠(2-5％)、嘔吐(3-6％)、煩躁(2-5％)。輕度到中度腎功能不全者(腎絲球過濾率eGFR
30-89 mL/min/1.73 m2)不需要調整劑量，重度到末期腎臟病變者(<30
mL/min/1.73 m2)，起始劑量為每天一次口服100mg，依使用反應和耐受性，每週每次增量50-100mg，最大劑量為每日200mg。懷孕期間不可服用viloxazine。哺乳方面，目前沒有相關研究資料可以確認viloxazine是否存有不良發育影響，所以不建議使用。
Viloxazine主要經由CYP2D6途徑代謝為5-hydroxy-viloxazine
glucuronide，和CYP2D6強效制劑(如paroxetine、fluoxetine)併用時，可能需調整劑量。在藥物交互作用方面，viloxazine禁止與Monoamine
Oxidase Inhibitors (MAOI)同時使用或在停止MAOI治療精神疾病的2週內使用viloxazine。Viloxazine本身是一種強效CYP1A2抑制劑、弱效CYP2D6和CYP3A4抑制劑。Viloxazine與透過這些酵素代謝的藥品一起使用時，可能會增加藥效，使用上應根據臨床需要而調整劑量。
Viloxazine ER有以下幾點注意事項需要知道的：
一、可能會有增加自殺念頭和行為的風險，尤其是在治療初期的最初幾個月內或更改劑量時。因此，需要密切監視所有接受viloxazine
ER治療患者的臨床惡化情況，及是否出現自殺念頭和行為。
二、可能導致心率和舒張壓升高，在治療之前、增加劑量時和治療期間，應定期評估心率和血壓。
三、可能會導致躁症(Mania)或輕躁症(Hypomania)發作，治療前，應篩選患者以確定他們是否有罹患雙極性情感疾患的風險。
四、不是中樞神經刺激性藥物，因此較不會造成失眠。但會有嗜睡和疲勞產生，如需開車、騎車或操作危險機械時，要格外小心。
伍、總結
ADHD兒童(過動兒)由於在成長過程中有注意力、衝動
、學習及協調不良等問題，因此會造成日後受教育困難，及工作時易被開除或更換工作和易發生意外及離婚等社會問題，一旦出現問題，須提早接受治療。在治療上，目前普遍使用的藥物是methylphenidate，但因恐有濫用之虞而列為管制藥物，且有失眠、潛在性的生長抑制及臉部抽搐等副作用。Viloxazine
ER臨床數據證實具有良好的有效性與安全性。作用迅速，給藥一週後，對注意力不集中和過動的症狀都有改善。目前，此藥尚未在臺灣上市，未來希望viloxazine
ER能夠盡早在臺灣取得藥證並納入健保給付，可在ADHD藥物治療上，提供了另一種選擇。
New Drugs for the Treatment of
Attention-deficit/hyperactivity
Disorder:Viloxazine
Sheng-Ging Hsu1, Chun-Nan Wu1,2,
Chien-Ying Lee1,2
1Chung-Shan Medical University
Hospital
2Chung-Shan Medical University
Abstract
Attention-deficit hyperactivity Disorder (ADHD)
is the most common psychiatric disorder among
children and adolescents. ADHD often begins in
childhood and is characterized by a
developmentally inappropriate pattern of
inattention, hyperactivity, and impulsivity. In
childhood, another term to describe the
condition is hyperkinetic disorder(HKD). ADHD is
treated with pharmacological and
non-pharmacological interventions, including
psychotherapeutic and dietary approaches. Most
behavioral treatments mainly focus on rewarding
desired behavior and gradually reshape the
child's thinking and behavior. Current
guidelines for the treatment of ADHD recommend
stimulant or nonstimulant medication.
Stimulants(methylphenidate) are widely used and
generally efficacious. Stimulants have been the
primary pharmacotherapy for ADHD for decades,
but they do have some limitations. Viloxazine,
an serotonin-norepinephrine modulating
agent(SNMA), is a recently FDA-approved
non-stimulant pharmacological option for the
treatment of ADHD in pediatric patients aged
6-17 years. This review presents the current
knowledge concerning the mechanism of action,
pharmacokinetics, and pharmacodynamics of
viloxazine.
參考資料：
1. 蘇湘雲：共同幫助孩子，克服注意力不足、過動挑戰-認識ADHD治療新趨勢。衛福季刊
2020; 第24期: 22-23。
2. Edinoff AN, Akuly HA, Wagner JH, et al.
Viloxazine in the Treatment of Attention Deficit
Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2021
Dec 17;12:789982..
3. Lamb YN. Viloxazine: Pediatric First
Approval. Paediatr Drugs. 2021
Jul;23(4):403-409.
4. IBM Micromedex® DRUGDEX®(electronic version).
5. Product Information：Qelbree®
6. Nasser A, Liranso T, Adewole T, et al. A
Phase III, Randomized, Placebo-controlled Trial
to Assess the Efficacy and Safety of Once-daily
SPN-812 (Viloxazine Extended-release) in the
Treatment of Attention-deficit/Hyperactivity
Disorder in School-age Children. Clin Ther. 2020
Aug;42(8):1452-1466.
7. Nasser A, Liranso T, Adewole T, et al.
Once-Daily SPN-812 200 and 400 mg in the
treatment of ADHD in School-aged Children: A
Phase III Randomized, Controlled Trial. Clin
Ther. 2021 Apr;43(4):684-700.
8. Nasser A, Liranso T, Adewole T, et al. A
Phase 3, Placebo-Controlled Trial of Once-Daily
Viloxazine Extended-Release Capsules in
Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder. J Clin Psychopharmacol. 2021 Jul-Aug
01;41(4):370-380.
通訊作者：吳俊男／通訊地址：台中市南區建國北路一段110號-藥劑科
服務單位：中山醫學大學附設醫院／聯絡電話：(O) 04-24739595 ext 38210
